PMC

Immunkontrollinhibitorer antiprogrammerad celldöd 1 (PD-1)/programmerad celldöd ligand 1 (PD-L1) ändrar för närvarande metoden för behandling av icke-småcelliga lungcancerpatienter (NSCLCs). Under de senaste 2 åren har anti-PD-1-hämmare, nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) och pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck Sharp och Dohme Corporation) och anti-PD-L1-hämmare atezolizumab (TECENTRIQ, Genentech Oncology) godkänts av USA. Food and Drug Administration (FDA) vid behandling av patienter med avancerad NSCLC med progression på eller efter första linjens behandling. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har faktiskt godkänt Nivolumab och Pembrolizumab för samma indikation. På senare tid har pembrolizumab också rekommenderats av både amerikanska och europeiska byråer för förstahandsbehandling av NSCLC med avancerad sjukdom. Vidare undersöks två andra läkemedel som durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) och avelumab (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer) för behandling av NSCLC-patienter (1).

dessa stora prestationer inom lungcancerterapi följer år av aktiv forskning som avslöjade det intima samspelet mellan tumörceller och immunsystemet.

som väletablerat kan tumörceller undvika kontroll och förstörelse av immunsystemet med hjälp av ett antal komplexa och ofta överlappande mekanismer som leder till störningar av nyckelkomponenter som är involverade i det effektiva antitumörsvaret.

anpassningsförmågan och immunsystemets specifika struktur möjliggör diskriminering mellan själv från icke-själv och låter angripa utländska patogener och infekterade självvävnader. Icke-specifik första linjens barriär är det medfödda systemets roll. Den innehåller en stor mängd komponenter, inklusive antigenpresenterande celler (APC), dendritiska celler, mastocyter, histiocyter och makrofager. Tvärtom inducerar det adaptiva immunsystemet produktionen av hjälpar CD4+ T-celler, cytotoxiska CD8+ T-celler och antikroppsfrisättande plasmaceller.

fagocytos av det mononukleära fagocytsystemet (MPS) är en av de viktigaste processerna som är involverade i den medfödda immuniteten. De två stora celltyperna av MPS är monocyter, som skiljer sig åt makrofager när de lämnar cirkulationen för att komma in i vävnader och makrofager, närvarande i all vävnad. Makrofager har en unik effektiv förmåga att fagocytosera flera mål, inklusive vissa typer av sjuka celler bland friska celler. Men makrofager misslyckas med att uppfatta och attackera tumörer trots deras utländska genom (2). Det finns två huvudsakliga fenotyper av makrofager som är två olika faser av polariserade makrofager inducerade av cytokinpaneler av T-hjälparceller: M1 och M2. M1-fenotypen aktiveras av Thelper1-celler när mikrobiella medel såsom LPS (lipopolysackarid) och cytokiner frisätts. M1 makrofager har förmågan att utrota tumörceller och är starka skydd mot mikrober.

tvärtom, m2 makrofager är en’ annorlunda utlösta ’ kategorier av makrofager som görs aktiva av trigged Th2 cell-derived IL4. Detta system inducerar leverans av en alternativ panel av kemokiner och cytokiner som är motsatt arket av klassiskt aktiverade M1 makrofager.

de så kallade m2-makrofagerna har också rapporterats som inflammationshämmare och har associerats med Tumörprogression. M2-makrofagerna sänker uttrycket av iNOS, frigör antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10 och minskar t-cellproliferation, vilket minskar antigenpresentationen. Makrofager inom tumörens mikromiljö (TME) har kallats tumörassocierade makrofager (TAMs) och de kan producera cytokiner, inflammatoriska mediatorer, kemokiner, flera tillväxtfaktorer och andra molekyler. Faktum är att TAM är en missnomer om den betraktas som jättecell som slukar, eftersom dessa celler verkar ha förlorat det mesta eller hela sin förmåga att fagocytos. De spelar dubbla roller och verkar vara tvåfasade: i det tidiga stadiet av tumörer har de antitumörfunktioner som antar M1-fenotypen. Men med sen stadium tumör förändras TAMs till tumörfrämjande m2-liknande fenotyp. Under Tumörprogression gynnar m2-makrofager invasion av neoplastiska celler genom att producera en stor mängd cytokiner, tillväxtfaktorer och ECM-remodeling-molekyler och kontrollerar neoplastiska celler som expanderar, rör sig och angiogenes.

i TME spelar det adaptiva immunsystemet en central roll i kampen mot maligna celler. Det adaptiva immunsystemet har den unika förmågan att utveckla mycket specifika svar genom mycket specifika antigenreceptorer på B-celler (B-cellreceptor) och T-celler (T-cellreceptor). Eftersom ett antigen binder B-eller T-cellreceptorn sker utvecklingen av ett starkt antigenspecifikt immunsvar tillsammans med tillväxten av långlivade minnesceller. I immunsvaret mot tumörceller introducerar APC tumörantigener i samband med stora histokompatibilitetskomplex klass i och klass II-molekyler och CD8+ och CD4+ T-celler känner igen tumörantigener genom en specifik t-cellreceptor.

i lymfoid vävnad, efter den första APC-inducerade aktiveringen, verkar CD8+ T-celler i cellmedierad cytotoxicitet och har förmågan att förstöra celler med modifierade självantigener och celler som identifieras som icke-själv. CD8 + T-celler är viktiga aktörer i immunsvaret mot tumörceller. Å andra sidan ger CD4+ T-celler hjälp för CD8+T-celler och differentierar till olika typer av hjälpar CD4+ T-celler genom frisättning av specifika cytokiner. Samstimulerande vägar såsom CD28-B7-1 och CD28-B7-2 aktiverar CD4+ och CD8+ T-cell, inducerar cytokinsekretion, proliferation och förvärv av cytolytiska egenskaper och förmåga att migrera till platser av TME.

en annan viktig punkt i immunsystemets kamp mot tumörceller är de så kallade immunkontrollpunkterna, specifika receptorer som antingen stänger av eller slår på signalen (hämmande molekyler respektive samstimulerande molekyler). Olika typer av cancer bevarar sig från immunsystemets attack genom att blockera t-cellsignalen. I synnerhet i TME förvärvar CD4+ T-celler differentieringsmarkörerna för regulatoriska T-celler (Tregs) och blir avgörande negativa regulatorer av immunsystemet som kan blockera värdens antitumörimmunsvar. Immunsvaret kan också blockeras av cytotoxiskt t-lymfocytassocierat antigen 4 (CTLA4) som styr CD4+ T-cellfunktionen i lymfoid vävnad. I TME, som aktiverade T-celler börjar uppvisa den coinhibitory PD1-receptorn, CD4 + T-hjälpen och CD8+ T cytotoxisk frisättning IFN-Kubi som inducerar makrofagernas tumördödande aktivitet och uttrycket av PDL1 av tumörceller och makrofager (Figur 1). PD – 1 binder också PD-L2 (B7-DC) som är närvarande specifikt på dendritiska celler och makrofager. Dessa speciella uttrycksmönster tyder på att PD-L2 kan vara aktiv i lymfoida organ medan PD-L1 främjar självtolerans i perifer vävnad. Emellertid är rollen av PD-L2 i immunmodulering inte klart fastställd än.

en extern fil som innehåller en bild, illustration etc. Objektnamnet är jtd-09-12-4863-f1.JPG

schemat rapporterar uttrycket av PD-1 / PD-L1 på olika immuncellstyper i tumörmikromiljö. Aktiverade CD8 + T-celler uppvisar Pd1-receptor. CD4 + T-hjälparceller frigör IFNy vilket inducerar uttrycket av PDL1 av tumörceller och tumörassocierade makrofager (TAM), vilket hämmar aktiverade T-celler. Vidare fungerar pdl1-bindning till PD1 uttryckt på TMA som en ”ät inte mig” – signal vilket resulterar i en minskning av fagocytisk aktivitet. Därför kan Pd1 / PD-L1-hämmare vara mycket effektiva och låsa upp både CD8+ T-celler och Tam-antitumöraktivitet.

i TME, när PDL1+-celler möter tumörspecifika PD1+/CD8+ T-celler, avaktiveras dessa senare funktionellt. Vidare hämmar CTLA4-uttryck av Treg-celler frisättningen av cytokiner genom CD8+ T-celler och tumörceller som dödar.

nuvarande cancerimmunterapier baseras på överpassering av denna hämning, antingen genom lokal hantering av immunoregulatoriska molekyler i TME, inklusive immunkontrollpunkter och genom allmän aktivering av immunsystemet. Den första studerade molekylen, ipilimumab, är ett riktat läkemedel mot en immunkontrollpunkt. Det är en monoklonal antikropp (MoAbs) som hämmar bindningen av CTLA-4-receptorn uttryckt på T-celler med dess ligander, B7-1 och B7-2, belägen på ytan av celler som presenterar antigener men inte på ytan av maligna celler. Efterföljande studier har uppmärksammat PD-1: PD-L1/PD-L2 immunologiska axeln.

ett bättre erkännande av cancerimmunologi har frambringat utvecklingen av flera MoAbs som kan vända immunsvaret genom blockaden av PD-1/PD-L1-axeln. Två olika klasser av MoAbs finns: anti-PD-L1 och anti-PD1 MoAbs. Atezolizumab, Durvalumab och Avelumab är anti PDL1-molekyler, IgG1-isotyper med genetiskt modifierade Fc-fragment, som blockerar PD-L1 och förhindrar dess interaktion med PD-1-receptorn. Å andra sidan är anti-PD-1 MoAbs, Nivolumab och Pembrolizumab helt humana respektive humaniserade, IgG4 MoAbs. De blockerar bindningen mellan PD-1-receptorn och dess naturliga ligander, PD-L1 och PD-L2 (1). Alla dessa MoAbs har visat en mycket lovande aktivitet i kliniska studier, vilket uppnådde en total responsfrekvens (ORR) på cirka 20% hos omarkerade och hos kraftigt förbehandlade NSCLC-patienter (1).

majoriteten av de kliniska resultaten sker tidigt, cirka 50% under de första åtta veckorna av behandlingen och kan förlängas i tid. Varaktiga objektiva (partiella eller fullständiga) svar efter anti-PD1-behandling har uppnåtts även hos patienter med avancerat melanom (31-44% av patienterna) och njurcellscancer (22-25%) med förlängd total överlevnad jämfört med konventionella terapier.

varför anti-PD1 / PDL1 terapi är så effektiv? Svaret på denna fråga kan delvis ligga i den mångfacetterade roll som TAMs utövar i tumörprocesser.

under de senaste decennierna har TAMs visat sig ineffektiva vid cancer mot cancer, men de senaste uppgifterna har kanske förändrat denna gemensamma syn. Noteringen av TAMs i tumörer har observerats från två århundraden sedan. Hittills var deras anticancerroll vanligtvis förbisedd. Även om TMA är de mest effektiva cellerna som är involverade i antitumöraktivitet, är det uppenbart att en stor mängd solida cancerformer är vildt trångt med TAMs och att dessa celler är kopplade till sämre kliniskt svar. Faktum är att den höga koncentrationen av TAMs i en tumör verkar vara korrelerad med dålig prognos, sent tumörstadium och hög metastatisk hastighet. Ett antal kliniska prövningar har visat ett samband mellan stor mängd TAMs och minskad prognos eftersom TMAs-aktivitet också kan påverka tumörutveckling, progression och metastasprocess (3).i en tidigare studie visade Weissman, Gordon och kollegor att signalreglerande protein alfa (SIRPa)—en ”ät inte mig”—receptor-uttrycks på makrofager och binder CD47 ”markör för själv”, närvarande på ytan av vissa cancerceller. Självsignalen är en kraftfull broms som åsidosätter fagocytosprocessen. Faktum är att interaktion uppstår mellan SIRPa-membranreceptorn som finns på makrofagytan som” Ät inte mig markör ”och CD47 membranprotein, definierat som allestädes närvarande” markör för själv ” och närvarande på ytan av kandidatmålcell (eller partikel).

CD47, hämmar i stort sett fagocytos och uttrycks rikligt på alla friska celler. Den signaleringen stänger slutligen av cytoskeletal myosin-II, vilket annars gör den mycket aktiva processen att uppsluka en främmande cell eller partikel effektiv. Myosin-II har en viktig roll i flera cytoskeletala intensiva aktiviteter av makrofager och fagocytos gynnas också av styvheten hos en cell eller partikel, och myosin-II har återigen visat sig vara nyckeln.

så att hämma denna signalering vid olika uppströms eller nedströms punkter i CD47-SIRPa-vägen kan också göra uppslukning av” själv ” celler effektivare. Faktum är att det nyligen har förklarats att makrofagfagocytisk aktivitet består av att blockera interaktionen mellan CD47 och SIRPa och denna helande strategi är för närvarande mål för flera vetenskapliga prövningar inom cancerterapi (4).

en annan viktig del har nyligen införts i detta komplexa pussel. Gordon et al. har visat att både mus och mänskliga TAMs uttryckte PD-1 och en m2-liknande ytprofil (5). Dessa författare bevisade att pdl1-bindning till makrofag PD1 fungerar som en ”ät inte mig”-signal och uttrycket av PD-1 På m2 makrofager är kopplat till minskad fagocytisk aktivitet (Figur 1). Det har faktiskt visat sig att uttrycket av PD-1 på TAMs förbättras med sent sjukdomsstadium i primära mänskliga cancerformer och längs tiden i muscancer modeller. Dessutom var tam PD-1-uttryck associerat med minskad fagocytisk förmåga och blockering av PD1/PDL1-axeln verkade vara relaterad in vitro till långvarig överlevnad av muscancerceller och in vivo till ökad TMA-fagocytos och minskad tumörtillväxt på ett makrofagberoende sätt. PD-1-uttryck hindrar olika immuncellstyper i TME, inklusive dendritiska celler, naturliga mördarceller, B-celler och T-celler. Gordon et al. (5) utvidgade detta koncept inklusive makrofager och föreslog att PD-1-uttryck är ett allmänt system för att blockera immunitet längs det adaptiva och medfödda immunsystemet. Denna slutsats har viktiga terapeutiska konsekvenser, eftersom med en sten (en anti-PD1 eller PD-L1-hämmare) kan två fåglar dödas (medfödda och adaptiva immunprocesser). Detta kan ytterligare förklara varför immunkontrollinhibitorer mot PD1 eller PD-L1 är så effektiva hos cancerpatienter, även om de påverkas av mycket aggressiva former. Vidare påverkar bindningar av SIRPa och PD-1 till CD47 respektive PD-L1 oberoende fagocytos av TAMS. Det har visats att blocket av både CD47 och PD-L1 kan återställa den fagocytiska aktiviteten mot tumörceller in vitro och in vivo. Därför kommer det att bli möjligt att utveckla Tams-riktade terapier som kan synergiseras med kontrollpunktshämmare.

en av de avgörande punkterna i hanteringen av patienter som ska behandlas med immunkontrollinhibitorer är det exakta urvalet av tumörer som kommer att svara på dessa innovativa behandlingar. Immunohistokemisk (IHC) detektion av PD-L1 är för närvarande den mest validerade biomarkören och den används för närvarande i klinisk praxis för val av NSCLC-patienter som ska behandlas med pembrolizumab. De nya resultaten rapporterade av Gordon et al. (5) kan också påverka diagnosprocessen. Medan patienter som drabbats av cancer rutinmässigt behandlas med anti-PD-1/antiPD-L1-läkemedel, kan effekterna av PD-1-blockering på TMA i mänskliga maligniteter inte underskattas. Vi föreslår att IHC-bedömningen av PD1 i makrofager kan hjälpa till vid valet av patienter för anti PD1/PD-L1-immunterapi.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *