Klebsiella granulomatis (Granuloma inguinale)

mikrobiologi

Calymmataobacterium granulomatis är en intracellulär organism som orsakar en ulcererande sexuellt överförd infektion, känd som donovanos eller granuloma inguinale (1). Det finns emellertid en viss debatt om klassificeringen av den orsakande organismen. En koppling mellan C. granulomatis och Klebsiella arter föreslogs på bevis för antigen korsreaktivitet för en tid sedan (40). En nyare rapport har visat en nära likhet mellan C. granulomatis och Klebsiella pneumoniae och K. rhinoscleromatis med författarna som föreslår att den orsakande organismen omklassificeras som K. granulomatis comb nov (4, 9).

epidemiologi

överföring av C. granulomatis är vanligtvis sexuell. Sällsynt överföring under leverans och tillfällig icke-sexuell överföring har rapporterats. De viktigaste endemiska områdena för donovanos har varit i Indien, Brasilien, Sydafrika, Papua Nya Guinea och bland australiensiska aboriginer. Under de senaste tjugo åren har förekomsten av donovanos minskat avsevärt och få fall rapporteras idag även i länder där prevalensen en gång var hög.

Donovanos har förknippats med en ökad risk för HIV-infektion. I Durban där HIV-infektion hade införts först nyligen ökade andelen män med donovanos och HIV-infektion signifikant eftersom lesionernas varaktighet ökade vilket tyder på att HIV förvärvades via samlag i närvaro av sår (34).

kliniska manifestationer

Donovanos börjar vanligtvis med sår i den ano-genitala regionen. Spridning till lokala lymfkörtlar följs av sårbildning av huden som ligger över lymfkörtlarna. Såren kännetecknas av långsam tillväxt, frånvaro av smärta och sprödhet. Hypertrofiska lesioner som sticker ut från den omgivande huden är vanliga. Primära orala lesioner har beskrivits. Hos kvinnor kan lesioner involvera livmoderhalsen och övre reproduktionskanalen. Komplikationer inkluderar vävnadsförstöring, ärrbildning, utveckling av genitalt lymfödem, hematogen spridning till ben och inälvor och skivepitelcancer.

tillbaka till toppen

laboratoriediagnos

det finns inga fastställda protokoll för rutinmässig isolering och antibiotikaresistensprovning av C. granulomatis, även om det är möjligt att odla C. granulomatis i human perifert blodmonocytkultur och i Hep 2-celler efter dekontaminering av biopsiprover med lämpliga antibiotika (10, 23). Diagnosen av donovanos beror främst på att visa närvaron av intracellulära organismer (benämnda Donovan-kroppar) i stora mononukleära celler som gramnegativa intracytoplasmiska cyster fyllda med djupt färgande kroppar som kan ha ETT säkerhetsnålutseende (33).

polymeraskedjereaktion (PCR) analys med användning av ett kolorimetriskt detekteringssystem kan nu användas i rutindiagnostiska laboratorier och en genital ulcer multiplex PCR som inkluderar C. granulomatis har utvecklats (11, 29).

patogenes

C. granulomatis är en intracellulär infektion där organismen ses i form av Donovan-kroppar som binds i stora histiocyter. Det har föreslagits att C. granulomatis oförmåga att växa extracellulärt är kopplat till bristen på sackarostransportörgenen (scrA) som finns i andra Klebsiella-arter. Ett granulomatöst inflammatoriskt svar ses som leder till lokal vävnadsförstöring och kutan sårbildning.

tillbaka till toppen

känslighet in VITRO och in VIVO

endast tre papper rapporterar resultat av in vitro-experiment med kemoterapeutiska medel (6, 12, 39). Chen et al. (12) visade att streptomycin, penicillin, klortetracyklin och kloramfenikol har additiva effekter mot C. granulomatis in vitro vid administrering i kombination (Tabell 1).

många misslyckade försök har gjorts för att hitta en djurmodell för donovanos. 1931 DeMonbreun et al. rapporterade framgångsrik infektion av ögonlocken av makaker med vävnad som tagits från mänskliga lesioner av donovanos men dessa lesioner löstes spontant (15). Det har hittills inte varit möjligt att bedöma antibiotikaaktivitet mot C. granulomatis i en djurmodell.

antimikrobiell behandling

C. granulomatis finns huvudsakligen inom stora histiocyter. Det logiska valet av terapi är således ett antibiotikum med god aktivitet mot gramnegativa bakterier, med god lipidlöslighet och kan uppnå ett högt intracellulärt till extracellulärt koncentrationsförhållande. Återfall kan uppstå om behandlingen tas för kort tid. Donovanos kan i framtiden visa sig vara en lämplig infektion för behandling med liposominkapslade antibiotika.

läkemedel av val

tabell 2 sammanfattar data från de viktigaste terapeutiska studierna. För en omfattande bibliografi av läkemedelsförsök för donovanos fram till 1991 hänvisas läsare till ett granskningsdokument (44).

läkemedel i tetracyklingruppen har använts i stor utsträckning vid behandling av donovanos i många år, i allmänhet med utmärkta resultat. Många publicerade riktlinjer för behandling av donovanos (t.ex. Världshälsoorganisationen, Centers for Disease Control) rekommenderar användning av tetracykliner som förstahandsvalsterapi. Individuella väldokumenterade fall av tetracyklinresistens har rapporterats (35) och läkemedlet verkade ineffektivt vid infektioner kontrakterade i Vietnam (47). Det kan antas att de olika formerna av tetracyklin har motsvarande effekt. Doxycyklin föredras nu generellt framför alternativ för enkel administrering (två gånger dagligen).

utmärkta resultat med trimoxazol har rapporterats från Indien (26) och Afrika (28). Två behandlingsfel med trimoxazol har rapporterats från Sydamerika (38).

kloramfenikol används ofta för behandling av donovanos i Papua Nya Guinea (30), i allmänhet med goda resultat. Lång erfarenhet av användning av kloramfenikol för olika infektioner i Papua Nya Guinea har visat att hematologisk toxicitet är sällsynt hos denna population. Medan kloramfenikol kan betraktas som en behandling av val i melanesier, skulle oro över potentiell toxicitet begränsa dess användning någon annanstans. Senaste arbete från Sydamerika tyder på att tiamfenikol, en kongener av kloramfenikol, som har bekvämligheten med en gång dagligen administrering och sägs inte bära risken för hematologisk toxicitet, har jämförbar effekt (5).

Ceftriaxon kan ge goda resultat i kroniska återfallsfall som inte har svarat på en mängd andra antibiotika (32). Varje vecka eller dagligen azitromycin har användbar aktivitet som kan göra det till ett värdefullt läkemedel för användning i dåligt kompatibla patienter (7). Goda resultat med azitromycin har också rapporterats hos patienter som har misslyckats med andra terapier (31). I Indien visade en första studie med norfloxacin goda resultat (43).

erytromycin och lincomycin ger båda goda resultat vid donovanos även om endast ett fåtal studier har genomförts och erfarenheten är begränsad. Streptomycin var i många år det huvudsakliga läkemedlet som användes vid behandling av donovanos. Det fortsatte att användas i Indien fram till 1971 (27) och nyligen har det utvärderats i kombination med tetracyklin (28). De flesta kliniker föredrar nu att välja antibiotika med mindre toxicitet och större enkel administrering. Gentamicin visar också användbar aktivitet men har inte använts mycket (30).

Ampicillin gav goda resultat när det användes i amerikanska soldater i Vietnam (8) men resultaten i andra försök har varit dåliga. Ett behandlingssvikt med ampicillin rapporterades av Johnson 1991 (22). På styrkan av tillgängliga bevis kan ampicillin inte rekommenderas som första linjens behandling.

kombinationsbehandling

endast en studie har rapporterats som jämförde monoterapi med kombinationsbehandling vid behandling av donovanos (28). I denna studie jämfördes streptomycin med tetracyklin med trimoxazol och ingen signifikant skillnad i resultat noterades i de två grupperna. Goda resultat vid behandling av gravida kvinnor som använder kombinerat erytromycin och lincomycin har rapporterats från Australien (3). Ett litet antal patienter har behandlats med kombinationer av streptomycin plus penicillin eller kloramfenikol och med kloramfenikol plus tetracyklin.

effekten av antibiotika vid behandling av donovanos har till stor del utvärderats i småskaliga öppna studier. Inga randomiserade jämförelser av terapi har rapporterats och studien av streptomycin och tetracyklin jämfört med co-trimoxazol beskrivet ovan (28) är en av ett mycket litet antal icke-randomiserade jämförelser publicerade. Publicerade behandlingsriktlinjer tenderar att gynna antibiotika från tetracyklingruppen framför alternativ men de erbjuder inte uttryckliga skäl för att anta detta val. På grundval av de publicerade uppgifterna i Tabell 2 och kända biverkningsprofiler bör följande antibiotika betraktas som förstahandsbehandlingar för donovanos: azitromycin, erytromycin, fluorerade kinoloner, doxycyklin. Den dos som används i rapporterade studier anges i Tabell 2. I allmänhet ges de flesta antibiotika vid konventionell dosering. De flesta kliniker fortsätter behandlingen tills lesioner läker och vissa förlänger behandlingsperioden ytterligare i hopp om att minska återfallet. En eller två veckors behandling är ofta tillräcklig för små tidiga skador men behandlingen kan behöva fortsätta i 2-3 månader för kvinnliga patienter med omfattande bäckeninfektion.

speciella situationer

disseminerad infektion

hematogen disseminerad spridning är en livshotande komplikation av donovanos. I en ärenderapport och granskning av 18 tidigare publicerade rapporter dog 7 av de 19 fallen, inklusive föremålet för ärenderapporten (37).Bland de härdade botades fem med tetracyklin, två med streptomycin och en med kloramfenikol.Två författare har rapporterat framgångsrik behandling av disseminerad sjukdom med kombinerat streptomycin och tetracyklin (13, 14). Paterson föreslår effektiviteten av azitromycin i andra former av sjukdomen gör det till det mest lovande valet för patienter med spridd infektion, även om dess användning i denna sällsynta situation ännu inte har rapporterats (37). Han förespråkar initial daglig terapi i en vecka följt av veckovis dosering i 4-6 veckor.

graviditet

Donovanos har en tendens att sträcka sig snabbt under graviditeten och visa en minskad respons på antibiotikabehandling. Många av de rapporterade fallen av hematogen spridning har kopplats till rivning under leverans av en infekterad livmoderhalsskada. Cordero har beskrivit en sådan patient som svarade bra på kombinationsbehandling med streptomycin och minocyklin (14). Många första linjens antibiotika är kontraindicerade vid graviditet. Erytromycin anses säkert för användning under graviditet och tillfredsställande resultat bland gravida kvinnor har rapporterats med erytromycin enbart (20) eller i kombination med lincomycin (3).

Donovanos hos patienter med HIV

Jardim har beskrivit två patienter med HIV-infektion som inte svarade på förlängd behandling med kombinationer av trimoxazol, tetracyklin och tiamfenikol (21). Detta skulle föreslå att vissa patienter kan kräva kraftig behandling med högdos, parenteral, kombinationsregimer. I en ny studie från Sydafrika skilde sig 18 gravida kvinnor med HIV och donovanos inte signifikant när det gäller resultat jämfört med kvinnor utan HIV (20).

alternativ terapi

andra linjens läkemedel som kan övervägas för patienter som inte svarar på eller intoleranta mot de första linjens läkemedel som anges ovan inkluderar ampicillin, kloramfenikol, tiamfenikol, lincomycin, streptomycin, co-trimoxazol och gentamicin. Före införandet av antibiotika användes följande behandlingar med framgång för behandling av donovanos: intravenöst kaliumantimontartrat och andra trivalenta antimonialer, kirurgisk excision av lesioner, diatermisk fulguration, lokal behandling med podofyllin, ultraviolett strålning och strålbehandling (44).

tillbaka till toppen

tilläggsbehandling

kompletterande kirurgiska åtgärder krävs för patienter med komplikationer såsom abscessbildning, fistlar, strikturer och elefantiasis (36). Kirurgi medför risken för att sprida aktiva infektioner om de utförs utan antibiotikaskydd.

patienter med omfattande illaluktande sår drar nytta av tillsats av penicillin till behandlingsregimer och genom att bada sår i lösningar av utspädd kaliumpermanganat.

ENDPOINTS för övervakning av terapi

patienter kan övervakas kliniskt genom att observera läkning och återepitelisering av sår. Upprepade smuts kan göras från lesioner för att övervaka försvinnandet av Donovan-kroppar, även om detta sällan görs utanför kliniska prövningar. Uppföljningen bör helst förlängas upp till 18 månader eftersom sent återfall kan inträffa efter läkning. I långvariga fall bör en biopsi göras för att utesluta malign förändring.

förebyggande

eftersom donovanos överförs sexuellt bör ledningen alltid ta itu med frågorna om partnerhantering, hälsoutbildning och screening för andra sexuellt överförbara infektioner, särskilt syfilis som ofta åtföljer donovanos. Utsatta sexpartners bör erbjudas undersökning och behandlas om lesioner hittas. Epidemiologisk behandling kan erbjudas asymptomatiska utsatta individer som är oroliga för att bli smittade.

kontroverser, Varningar, Kommentarer

debatten fortsätter fortfarande om den bästa nomenklaturen för den orsakande organismen. Aragao och Vianna odlade ursprungligen en pleomorf bakterie från sårskador och identifierade den som C. granulomatis (2) men ett antal studier föreslog en länk till Klebsiella-arter. Efter tillkomsten av PCR visade DNA-sekvensering av 16srrna-och phoE-generna att C. granulomatis hade en större än 99% likhet med Klebsiella pneumoniae och K. rhinoscleromatis och ett förslag lades fram för att omklassificera den orsakande organismen som K. granulomatis kam nov (4, 9). Kharsany et al utförde emellertid en fylogenetisk analys av C. granulomatis baserat på 16S rRNA-gensekvenser och fann att stammar hade likheter med endast 95% respektive 94% till släktena Klebsiella och Enterobacter (24).

tillbaka till toppen

1. Anderson K. odlingen från granuloma inguinale av en mikroorganism som har egenskaperna hos Donovan-kroppar i äggulssäcken hos kycklingembryon. Vetenskap 1943; 97: 560-1.

2. Vianna G. Pesquizas sobre o granulom venereo. Memn Inst Oswaldo Cruz 1913; 5:211-238.

3. Ashdown LR, Kilvert GT. Granuloma inguinale i norra Queensland. Med J Aust 1979; 1: 146-148

4. Bastian I, Bowden FJ. Förstärkning av Klebsiella-liknande sekvenser från biopsiprover från patienter med donovanos. Clin Infektera Dis 1996 23: 1328-30.

5. Belda W, Velho P, Arnone M, Romitti R. Donovanos behandlad med tiamfenikol. Braz J Infektera Dis 2007; 11: 388-9.

6. Beveridge WI. Verkan av antimon och några andra bakteriostatiska ämnen på donovania granulomatisoleras i kycklingembryot. J Immunol 1946; 53: 215-223.

7. Bowden FJ, Mein J, Plunkett C, Bastian I. pilotstudie av azitromycin vid behandling av genital donovanos. Genitourin Med 1996; 72: 17-19.

8. Breschi LC, Goldman G, Shapiro SR. Granuloma inguinale i Vietnam: framgångsrik terapi med ampicillin och lincomycin. Journal of American Venereal Diseases Association 1975; 1: 118-120.

9. Carter JS, Bowden FJ, Bastian I, Myers GM, Sriprakash KS, Kemp DJ. Fylogenetiska bevis för omklassificering av Calymmatobacterium granulomatis som Klebsiella granulomatis kam. nov. Int J Systematisk Bakteriol 1999; 49:1695-1700.

10. Han är en av de mest kända och mest kända. Kultur av den orsakande organismen av donovanos (Calymmatobacterium granulomatis) i HEp-2-celler. J Clin Microbiol 1997; 35: 2915-7.

11. Carter J, Kemp DJ. Ett kolorimetriskt detekteringssystem för Calymmatobacterium granulomatis. Se Trans Inf 2000; 76: 134-6.

12. Chen CH, Dienst RB, Greenblatt RB. Antibiotika kontra Donovania granulomatis. Är J Syph Gonorrhea Vener Dis 1951; 35: 383-392.

13. Cliff S, Wilson A, Wansborough-Jones M, aska S. disseminerad granuloma inguinale sekundär till cervikal infektion. J Infektera 1998; 36: 129-30.

14. Cordero FA. Granuloma venereo. Det finns många olika typer av problem. Med Cutan Ibero Lat Amer 1975; 3:125-32.

15. DeMonbreun WA, Goodpasture vi. Infektion av apor med Donovan-organismer genom injektioner av vävnad från mänskliga lesioner av granuloma inguinale. Är J Trop Med 1931; 11: 311-323.

16. Greenblatt RB, Barfield vi, Dienst RB, Västra RM. Terramycin vid behandling av granuloma inguinale. J Vener Dis Info 1951; 32: 113-15.

17. Greenblatt RB, Kupperman HS, Dienst RB. Streptomycin vid behandling av granuloma inguinale. Proc Soc Exp Biol Med 1947; 56: 1-6.

18. Greenblatt RB, Wammock VS, Dienst RB, Västra RM. Kloromycetin vid behandling av granuloma inguinale. Är J Obstet Gynecol 1950; 59: 1129-1133.

19. Harb FW, Simpson WG, Trä CE. Intramuskulära injektioner av kloromycetin vid behandling av granuloma inguinale. J Vener Dis Info 1951; 32:177-181.

20. Hoosen AA, Mphatsoe M, Kharsany AB, Moodley J, Bassa A, Bramdev A. Granuloma inguinale i samband med graviditet och HIV-infektion. Int J Gynaecol Obstet 1996; 53:133-8.

21. Jardim ML, Barros ER, Silveira M. Donovanose em pacientes portadores de AIDS. Relato de dois casos. Anais Brasileiros de Dermatologia e Sifilografia 1990; 65:175-7.

22. Johnson SH, Cherubin C. fallrapport. Infektionssjukdomar Nyhetsbrev 1991; 10: 14-15.

23. Vi har ett stort utbud av produkter och tjänster. Kultur av Calymmatobacterium granulomatis. Clin Infektera Dis. 1996;22:391.

24. Vi har ett stort utbud av produkter och tjänster. Fylogenetisk analys av Calymmatobacterium granulomatis baserat på 16S rRNA-gensekvenser. J Med Microbiol. 1999;48:841-7.

25. Kupperman HS, Greenblatt RB, Dienst RB. Streptomycin vid behandling av granuloma inguinale. JAMA 1948:136: 84-89.

26. Lal S, Garg BR. Ytterligare bevis på effekten av co-trimoxazol i granulom venereum. British Journal of Venereal Diseases 1980; 56: 412-413.

27. Lal S. fortsatt effekt av streptomycin vid behandling av granuloma inguinale. British Journal of Venereal Diseases 1971; 47: 454-455.

28. Latif AS, Mason PR, Paraiwa E. behandlingen av donovanos (granuloma inguinale). Sex Transm Dis 1988; 15: 27-29.

29. Mackay IM, Harnett G, Jeoffreys N, Bastian I, Sriprakash KS, Siebert D, Sloots TP. Detektion och diskriminering av herpes simplex virus, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum och Calymmatobacterium (Klebsiella) granulomatis från genitala sår. Clin Infektera Dis 2006; 42: 1431-8.

30. Maddocks i, Anders EM, Dennis E. Donovanosis i Papua Nya Guinea. British Journal of Venereal Diseases 1976; 52:190-196.

31. Mein J, Bastian I, Guthridge S, Farmer B, Bowden F. Donovanos: följder av allvarlig sjukdom och framgångsrik azitromycinbehandling. Int J STD AIDS 1996; 7: 448-51.

32. Merianos A, Gilles M, Chuah J. Ceftriaxon vid behandling av kronisk donovanos i centrala Australien. Genitourin Med 1994; 70: 84-9.

33. O ’ Farrell N, Hoosen AA, Coetzee K, van den Ende J. En snabb färgningsteknik för diagnos av granulom ingunale (donovanos). Genitourin Med 1990; 66: 200-201.

34.O ’ Farrell N, Windsor I, Becker P. riskfaktorer för HIV-1 hos heteroseksuella deltagare vid en klinik för sexuellt överförbara sjukdomar i Durban. S Afr Med J 1991; 80: 17-20.

35. Pariser RJ. Tetracyklinresistent granuloma inguinale. Arch Dermatol 1977; 113:988.

36. Parkash S, Radhakrishna K. problematiska ulcerativa lesioner i sexuellt överförbara sjukdomar: kirurgisk hantering. Sex Transm Dis 1986; 13: 127-133.

37. Paterson DL. Disseminerad donovanos (granuloma inguinale) som orsakar ryggmärgskompression: fallrapport och granskning av donovanos som involverar ben. Clin Infektera Dis 1998; 26: 379-83.

38. Pradinaud R, Grosshans E, Basset a, Bertin C. 24 fall av donovanos i Franska Guyana tjur Soc Pathol Exot Filiales 1981; 74: 30-36.

39. Rake G, Dunham W. Verkan av desinfektionsmedel, kemoterapeutiska och antibiotika på organismen av granuloma inguinale. American Journal of syfilis 1947; 31: 610-617.

40. Rake G. de antigena förhållandena mellan Donovania granulomatis (Anderson) och betydelsen av denna organism i granuloma inguinale. Är J Syph Gonorrhea Vener Dis 1948; 32: 150-158.

41. Rajam RV, Rangiah PN. Ytterligare observationer om streptomycinbehandling i veneralt granulom. Indiska J venerala sjukdomar och dermatologi 1952; 18: 1-8.

42. Rajam RV, Rangiah PN, Sowmini CN, Krishnamoorthy N. Tetracyklene (Achromycin) vid venerala sjukdomar. Den Antiseptiska 1956; 53: 9-19.

43. Ramanan C, Sarma PS, Ghorpade a, Das M. behandling av donovanos med norfloxacin. Int J Dermatol 1990; 29: 298-299.

44. Richens J. diagnos och behandling av donovanos (granuloma inguinale). Genitourin Med 1991; 32: 441-452.

45. Robinson Hm Jr, Cohen MM. behandling av granuloma inguinale med erytromycin. J Investera Dermatol; 1953; 20: 407-409.

46. Han är en av de mest kända. J Am Acad Dermatol 1984; 11: 433-437.

47. Shapiro SR, Breschi LC. Venereal sjukdom i Vietnam: klinisk erfarenhet på ett stort militärt sjukhus. Milit Med 1974; 139: 374-9.

48. Velasco JE, Miller AE, Zaias N. minocyklin vid behandling av venerisk sjukdom. JAMA 1972; 220: 1323-1325.

tillbaka till toppen

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *