PMC

inhibitorii punctului de control imunitar moartea celulară 1 (PD-1)/ligandul morții celulare programate 1 (PD-L1) schimbă în prezent abordarea tratamentului pacienților cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLCs). În ultimii 2 ani, inhibitorii anti-PD-1, nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) și pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck Sharp și Dohme Corporation) și inhibitorul anti-PD-L1 atezolizumab (TECENTRIQ, Genentech Oncology) au fost aprobați de SUA. Food and Drug Administration (FDA) în tratamentul pacienților cu NSCLC avansat cu progresie la sau după terapia de primă linie. Într-adevăr, Agenția Europeană pentru medicamente (EMA) a aprobat Nivolumab și Pembrolizumab pentru aceeași indicație. În ultima vreme, pembrolizumab a fost, de asemenea, recomandat atât de agențiile americane, cât și de cele europene pentru terapia de primă linie a NSCLC-urilor cu boală avansată. În plus, alte două medicamente ca durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) și avelumab (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer) sunt examinate pentru tratamentul pacienților NSCLC (1).

aceste mari realizări în terapia cancerului pulmonar urmează ani de cercetări active care au dezvăluit interacțiunea intimă dintre celulele tumorale și sistemul imunitar.la fel de bine stabilite, celulele tumorale sunt capabile să evite controlul și distrugerea de către sistemul imunitar folosind o serie de mecanisme complexe și adesea suprapuse care duc la perturbarea componentelor cheie implicate în răspunsul antitumoral eficient.

adaptabilitatea și structura specifică a sistemului imunitar permit discriminarea între sine și non-sine și permite atacarea agenților patogeni străini și a țesuturilor auto-infectate. Bariera de primă linie nespecifică este rolul sistemului înnăscut. Conține o cantitate mare de componente, inclusiv celule prezentatoare de antigen (APC), celule dendritice, mastocite, histiocite și macrofage. Dimpotrivă, sistemul imunitar adaptiv induce producerea de celule T CD4 + ajutătoare, celule T CD8 + citotoxice și celule plasmatice care eliberează anticorpi.

fagocitoza de către sistemul fagocitar mononuclear (MPS) este unul dintre principalele procese implicate în imunitatea înnăscută. Cele două tipuri majore de celule ale MPS sunt monocitele, care se diferențiază de macrofage la ieșirea din circulație pentru a intra în țesuturi și macrofage, prezente în toate țesuturile. Macrofagele au o capacitate unică eficientă de a fagocita mai multe ținte, inclusiv unele tipuri de celule bolnave printre celulele sănătoase. Cu toate acestea, macrofagele nu reușesc să perceapă și să atace tumorile în ciuda genomului lor străin (2). Există două fenotipuri principale ale macrofagelor care sunt două faze diferite ale macrofagelor polarizate induse de panourile de citokine ale celulelor T helper: M1 și M2. Fenotipul M1 este activat de celulele Helper1 atunci când sunt eliberați agenți microbieni precum LPS (lipopolizaharidă) și citokine. Macrofagele M1 au capacitatea de a eradica celulele tumorale și sunt protectori puternici împotriva microbilor.

dimpotrivă, macrofagele M2 sunt categorii de macrofage declanșate diferit, activate de IL4 derivat din celula Th2 declanșată. Acest sistem induce livrarea unui panou alternativ de chemokine și citokine care este opus foii de macrofage M1 activate clasic.

așa-numitele macrofage M2 au fost, de asemenea, raportate ca inhibitori ai inflamației și au fost asociate cu progresia tumorii. Macrofagele M2 scad expresia iNOS, eliberează citokine antiinflamatorii precum IL-10 și scad proliferarea celulelor T, reducând prezentarea antigenului. Macrofagele din micromediul tumoral (TME) au fost numite macrofage asociate tumorilor (tam) și sunt capabile să producă citokine, mediatori inflamatori, chemokine, mai mulți factori de creștere și alte molecule. Într-adevăr, TAM este un nume greșit dacă este considerat o celulă gigantică care devorează, deoarece aceste celule par să-și fi pierdut cea mai mare parte sau toată capacitatea de a fagocitoza. Acestea joacă roluri duale și par a fi cu două fețe: în stadiul incipient al tumorilor, au caracteristici antitumorale care adoptă fenotipul M1. Cu toate acestea, cu tumora în stadiu târziu, Tam-urile se transformă în fenotip asemănător m2 care promovează tumora. În timpul progresiei tumorii, macrofagele M2 favorizează invazia celulelor neoplazice prin producerea unei cantități mari de citokine, factori de creștere și molecule de remodelare ECM și controlează celulele neoplazice care se extind, se mișcă și angiogeneza.

în TME, sistemul imunitar adaptiv joacă un rol esențial în lupta împotriva celulelor maligne. Sistemul imunitar adaptiv are capacitatea unică de a dezvolta răspunsuri foarte specifice prin receptori de antigen foarte specifici pe celulele B (receptorul celulelor B) și celulele T (receptorul celulelor T). Pe măsură ce un antigen leagă receptorul celulelor B sau T, dezvoltarea unui răspuns imun specific antigenului puternic are loc împreună cu creșterea celulelor de memorie cu durată lungă de viață. În răspunsul imun împotriva celulelor tumorale, APC-urile introduc antigene tumorale în contextul moleculelor majore de histocompatibilitate complexe de clasa I și clasa II, iar celulele T CD8+ și CD4+ recunosc antigene tumorale printr-un receptor specific al celulelor T.

în țesutul limfoid, după prima activare indusă de APC, celulele T CD8+ acționează în citotoxicitatea mediată de celule și au capacitatea de a distruge celulele cu auto-antigene modificate și celulele care sunt identificate ca non-auto. Celulele T CD8 + sunt jucători importanți în răspunsul imun împotriva celulelor tumorale. Pe de altă parte, celulele T CD4+ oferă ajutor celulelor T CD8+și se diferențiază în diferite tipuri de celule T CD4+ ajutătoare prin eliberarea de citokine specifice. Căile Co-stimulatoare, cum ar fi CD28-B7-1 și CD28-B7-2, activează celulele T CD4+ și CD8+, inducând secreția de citokine, proliferarea și dobândirea proprietăților citolitice și capacitatea de a migra către site-urile TME.

un alt punct cheie în lupta sistemului imunitar împotriva celulelor tumorale sunt așa-numitele puncte de control imune, receptori specifici care fie opresc sau pornesc semnalul (molecule inhibitoare sau, respectiv, molecule co-stimulatoare). Diferite tipuri de cancer se păstrează de atacul sistemului imunitar prin blocarea semnalului celulei T. În special, în TME, celulele T CD4 + dobândesc markerii de diferențiere ai celulelor T reglatoare (Tregs), devenind regulatori negativi cruciali ai sistemului imunitar capabili să blocheze răspunsul imun antitumoral al gazdei. Răspunsul imun poate fi, de asemenea, blocat de antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA4) care controlează funcția celulelor T CD4+ în țesutul limfoid. În TME, pe măsură ce celulele T activate încep să prezinte receptorul coinhibitor PD1, CD4+ T helper și CD8+ t citotoxic eliberare IFN-XV care induce activitatea de ucidere a tumorilor macrofage și expresia PDL1 de către celulele tumorale și macrofage (Figura 1). PD-1 leagă, de asemenea, PD-L2 (B7-DC) care este prezent în mod specific pe celulele dendritice și macrofage. Aceste modele particulare de exprimare sugerează că PD-L2 poate fi activ în organele limfoide, în timp ce PD-L1 promovează auto-toleranța în țesutul periferic. Cu toate acestea, rolul PD-L2 în imunomodulare nu este încă clar stabilit.

un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este jtd-09-12-4863-f1.jpg

schema raportează expresia PD-1 / PD-L1 pe diferite tipuri de celule imune în micromediul tumoral. Celulele T CD8 + activate prezintă receptor PD1. CD4 + celulele T helper eliberează IFNy care induce expresia PDL1 de către celulele tumorale și macrofagele asociate tumorii (TAM), inhibând astfel celulele T activate. Mai mult, legarea PDL1 la PD1 exprimată pe TMA acționează ca un semnal” nu mă mânca”, ceea ce duce la o scădere a activității fagocitare. Prin urmare, inhibitorii PD1/PD-L1 pot fi foarte eficienți, deblocând atât celulele T CD8+, cât și activitatea antitumorală TAM.

în TME, când celulele PDL1+ întâlnesc celule T Pd1+ / CD8+ specifice tumorii, acestea din urmă sunt dezactivate funcțional. Mai mult, expresia CTLA4 de către celulele Treg inhibă eliberarea citokinelor de către celulele T CD8+ și uciderea celulelor tumorale.

imunoterapiile actuale împotriva cancerului se bazează pe depășirea acestei inhibiții, fie prin manipularea locală a moleculelor imunoregulatoare din TME, inclusiv punctele de control imun și prin activarea generală a sistemului imunitar. Prima moleculă studiată, ipilimumab, este un medicament vizat împotriva unui punct de control imunitar. Este un anticorp monoclonal (MoAbs) care inhibă legarea receptorului CTLA-4 exprimat pe celulele T cu liganzii săi, B7-1 și B7-2, localizați pe suprafața celulelor care prezintă antigene, dar nu pe suprafața celulelor maligne. Studiile ulterioare au îndreptat atenția asupra axei imunologice PD-1: PD-L1/PD-L2.

o mai bună recunoaștere a imunologiei cancerului a dus la dezvoltarea mai multor MoAbs care sunt capabili să inverseze răspunsul imun prin blocarea axei PD-1/PD-L1. Există două clase diferite de Moaburi: Moaburile anti-PD-L1 și anti-Pd1. Atezolizumab, Durvalumab și Avelumab sunt molecule anti PDL1, izotipuri IgG1 cu fragmente Fc modificate genetic, care blochează PD-L1 și împiedică interacțiunea acestuia cu receptorul PD-1. Pe de altă parte, Moab-urile anti-PD-1, Nivolumab și Pembrolizumab sunt complet umane și, respectiv, umanizate, Moab-uri IgG4. Acestea blochează legarea dintre receptorul PD-1 și liganzii săi naturali, PD-L1 și PD-L2 (1). Toate aceste Moab-uri au demonstrat o activitate foarte promițătoare în studiile clinice, obținând o rată generală de răspuns (RRO) de aproximativ 20% la pacienții neselectați și la pacienții cu NSCLC pre-tratați intens (1).

majoritatea rezultatelor clinice apar precoce, aproximativ 50% în primele opt săptămâni de tratament și pot fi prelungite în timp. Răspunsurile obiective durabile (parțiale sau complete) după terapia anti-PD1 au fost atinse și la pacienții cu melanom avansat (31-44% dintre pacienți) și carcinom cu celule renale (22-25%) cu supraviețuire globală extinsă comparativ cu terapiile convenționale.

De ce terapia anti-PD1 / PDL1 este atât de eficientă? Răspunsul la această întrebare poate rezida parțial în rolul multilateral pe care TAMs îl exercită în procesele tumorigene.

în ultimele decenii, Tam-urile au fost găsite ineficiente în terapia anticanceroasă, dar datele recente au schimbat probabil această viziune comună. Notarea Tam – urilor în tumori a fost observată de acum două secole. Până în prezent, cu toate acestea, rolul lor anticancer a fost de obicei trecut cu vederea. Deși TMA-urile sunt cele mai eficiente celule implicate în activitatea antitumorală, este clar că o cantitate mare de cancere solide sunt pline de tam-uri și că aceste celule sunt legate de un răspuns clinic mai rău. De fapt, concentrația mare de tam într-o tumoare pare să fie corelată cu prognosticul slab, stadiul tumorii târzii și rata metastatică ridicată. O serie de studii clinice au demonstrat o relație între cantitatea mare de TAMs și prognosticul redus, deoarece activitatea TMA poate influența, de asemenea, dezvoltarea tumorii, progresia și procesul de metastază (3).într—un studiu anterior, Weissman, Gordon și colegii săi au demonstrat că proteina de reglare a semnalului alfa (SIRPa)—un receptor „nu mă mânca” – este exprimată pe macrofage și leagă CD47 „marker de sine”, prezent pe suprafața unor celule canceroase. Auto-semnalizarea este o frână puternică care suprascrie procesul de fagocitoză. Într-adevăr, interacțiunea apare între receptorul membranei SIRPa prezent pe suprafața macrofagelor ca marker „nu mă mânca” și proteina membranei CD47, definită ca „marker al sinelui” omniprezent și prezentă pe suprafața celulei țintă candidate (sau a particulei).CD47, inhibă în general fagocitoza și este exprimată abundent pe toate celulele sănătoase. Această semnalizare oprește în cele din urmă miozina citoscheletală II, ceea ce altfel face eficient procesul foarte activ de a înghiți o celulă sau o particulă străină. Miozina-II are un rol vital în activitățile multiple, intensive citoscheletice ale macrofagelor, iar fagocitoza este, de asemenea, favorizată de rigiditatea unei celule sau a unei particule, iar miozina-II s-a dovedit din nou a fi esențială.

deci, inhibarea acestei semnalizări în diferite puncte din amonte sau din aval în calea CD47-SIRPa poate face, de asemenea, înghițirea celulelor „de sine” mai eficientă. De fapt, recent, s-a explicat că activitatea fagocitară macrofage este alcătuită din blocarea interacțiunii dintre CD47 și SIRPa, iar această strategie de vindecare este în prezent ținta mai multor studii științifice în terapia cancerului (4).o altă piesă importantă a fost recent introdusă în acest puzzle complex. Gordon și colab. au arătat că atât Tam-urile de șoarece, cât și cele umane au exprimat PD-1 și un profil de suprafață asemănător M2 (5). Acești autori au demonstrat că legarea pdl1 de macrofage PD1 acționează ca un semnal” nu mă mânca”, iar expresia PD-1 pe macrofagele M2 este legată de scăderea activității fagocitare (Figura 1). Într-adevăr, sa demonstrat că expresia PD-1 pe TAMs este îmbunătățită cu stadiul târziu al bolii în cancerele umane primare și de-a lungul timpului în modelele de cancer de șoarece. Mai mult, expresia TAM PD-1 a fost asociată cu capacitatea fagocitară redusă și blocarea axei PD1/PDL1 părea să fie legată in vitro de supraviețuirea prelungită a celulelor canceroase de șoarece și in vivo de creșterea fagocitozei TMA și reducerea creșterii tumorale într-un mod dependent de macrofage. Expresia PD-1 împiedică diferite tipuri de celule imune în TME, inclusiv celulele dendritice, celulele ucigașe naturale, celulele B și celulele T. Gordon și colab. (5) a extins acest concept inclusiv macrofage și propunând că expresia PD-1 este un sistem general de blocare a imunității de-a lungul sistemului imunitar adaptiv și înnăscut. Această concluzie are implicații terapeutice importante, prin faptul că, cu o singură piatră (un inhibitor anti-PD1 sau PD-L1), două păsări pot fi ucise (procese imune înnăscute și adaptive). Acest lucru ar putea explica în continuare de ce inhibitorii punctului de control imunitar împotriva PD1 sau PD-L1 sunt atât de eficienți la pacienții cu cancer, chiar dacă sunt afectați de forme foarte agresive. Mai mult, legăturile SIRPa și PD-1 la CD47 și, respectiv, PD-L1, afectează independent fagocitoza de către TAMS. S-a demonstrat că blocul CD47 și PD-L1 poate restabili activitatea fagocitară împotriva celulelor tumorale in vitro și in vivo. Prin urmare, va deveni posibil să se dezvolte terapii orientate spre TAMS care ar putea sinergiza cu inhibitorii punctului de control.

unul dintre punctele cruciale în managementul pacienților care urmează să fie tratați cu inhibitori ai punctului de control imunitar este selectarea exactă a tumorilor care vor răspunde la aceste tratamente inovatoare. Detectarea imunohistochimică (IHC) a PD-L1 este în prezent cel mai validat biomarker și este utilizat în prezent în practica clinică pentru selectarea pacienților NSCLC care urmează să fie tratați cu pembrolizumab. Noile descoperiri raportate de Gordon și colab. (5) poate afecta, de asemenea, procesul de diagnosticare. Într-adevăr, în timp ce pacienții afectați de cancer sunt tratați în mod obișnuit cu medicamente anti-PD-1/antiPD-L1, efectele blocării PD-1 asupra TMA în malignitățile umane nu pot fi subestimate. Sugerăm că evaluarea IHC a PD1 în macrofage ar putea ajuta la selectarea pacienților pentru imunoterapia anti PD1/PD-L1.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *