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Los inhibidores de puntos de control inmunitario anti-muerte celular programada 1(PD-1) / ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) están cambiando actualmente el enfoque de tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Durante los últimos 2 años, los inhibidores anti-PD-1, nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) y pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck Sharp y Dohme Corporation) y el inhibidor anti-PD-L1 atezolizumab (TECENTRIQ, Genentech Oncology) han sido aprobados por los Estados Unidos. Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de pacientes de CPCNP avanzado con progresión durante o después de la terapia de primera línea. De hecho, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha aprobado Nivolumab y Pembrolizumab para la misma indicación. En los últimos tiempos, las agencias estadounidenses y europeas también han recomendado el pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de los CPNM con enfermedad avanzada. Además, se están examinando otros dos fármacos como durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) y avelumab (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer) para el tratamiento de pacientes con CPCNP (1).

Estos grandes logros en la terapia del cáncer de pulmón se obtienen después de años de investigación activa que reveló la interacción íntima entre las células tumorales y el sistema inmunitario.

Las células tumorales, bien establecidas, son capaces de evitar el control y la destrucción por parte del sistema inmunitario utilizando una variedad de mecanismos complejos y a menudo superpuestos que conducen a la interrupción de componentes clave involucrados en la respuesta antitumoral efectiva.

La adaptabilidad y la estructura específica del sistema inmune permite la discriminación entre uno mismo y no uno mismo y permite atacar patógenos extraños y tejidos auto infectados. Barrera de primera línea inespecífica es el papel del sistema innato. Contiene una gran cantidad de componentes, que incluyen células presentadoras de antígenos (APC), células dendríticas, mastocitos, histiocitos y macrófagos. Por el contrario, el sistema inmunitario adaptativo induce la producción de células T CD4+ colaboradoras, células T CD8+ citotóxicas y células plasmáticas liberadoras de anticuerpos.

La fagocitosis por el sistema de fagocitos mononucleares (MPS) es uno de los principales procesos implicados en la inmunidad innata. Los dos tipos principales de células de la MPS son los monocitos, que se diferencian de los macrófagos al salir de la circulación para entrar en los tejidos y los macrófagos, presentes en todos los tejidos. Los macrófagos tienen una capacidad excepcionalmente eficiente para fagocitar múltiples objetivos, incluidos algunos tipos de células enfermas entre las células sanas. Sin embargo, los macrófagos no perciben ni atacan a los tumores a pesar de sus genomas extraños (2). Hay dos fenotipos principales de macrófagos que son dos fases diferentes de macrófagos polarizados inducidos por paneles de citoquinas de células colaboradoras T: M1 y M2. El fenotipo M1 es activado por las células Per1 cuando se liberan agentes microbianos como LPS (lipopolisacárido) y citoquinas. Los macrófagos M1 tienen la capacidad de erradicar las células tumorales y son fuertes protectores contra los microbios.

Por el contrario, los macrófagos M2 son categorías de macrófagos activados por IL4 derivado de células Th2 disparadas. Este sistema induce la entrega de un panel alternativo de quimioquinas y citoquinas que es opuesto a la lámina de macrófagos M1 activados clásicamente.

Los llamados macrófagos M2 también se notificaron como inhibidores de la inflamación y se relacionaron con la progresión tumoral. Los macrófagos M2 reducen la expresión de iNOS, liberan citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 y disminuyen la proliferación de células T, reduciendo la presentación de antígenos. Los macrófagos dentro del microambiente tumoral (EMT) se han denominado macrófagos asociados a tumores (TAMs) y son capaces de producir citoquinas, mediadores inflamatorios, quimioquinas, varios factores de crecimiento y otras moléculas. De hecho, TAM es un nombre inapropiado si se considera una célula gigante que devora, ya que estas células parecen haber perdido la mayor parte o la totalidad de su capacidad de fagocitosis. Desempeñan dos funciones y parecen tener dos caras: en el estadio inicial de los tumores, tienen características antitumorales que adoptan el fenotipo M1. Sin embargo, en el estadio avanzado del tumor, las MAT se transforman en fenotipo tipo M2 promotor del tumor. Durante la progresión tumoral, los macrófagos M2 favorecen la invasión de las células neoplásicas al producir una gran cantidad de citocinas, factores de crecimiento y moléculas remodeladoras de la MEC, y controlan la expansión, el movimiento y la angiogénesis de las células neoplásicas.

En la EMT, el sistema inmunitario adaptativo desempeña un papel fundamental en la lucha contra las células malignas. El sistema inmunitario adaptativo tiene la capacidad única de desarrollar respuestas altamente específicas a través de receptores de antígenos altamente específicos en las células B (receptor de células B) y las células T (receptor de células T). A medida que un antígeno se une al receptor de células B o T, el desarrollo de una respuesta inmunitaria fuerte específica para antígenos ocurre junto con el crecimiento de células de memoria de larga vida. En la respuesta inmunitaria contra las células tumorales, los APC introducen antígenos tumorales en el contexto de moléculas de clase I y clase II del complejo de histocompatibilidad mayor, y las células T CD8+ y CD4+ reconocen antígenos tumorales a través de un receptor específico de células T.

En el tejido linfoide, después de la primera activación inducida por APC, las células T CD8+ actúan en la citotoxicidad mediada por células y tienen la capacidad de destruir células con antígenos auto modificados y células que se identifican como no auto. Las células T CD8 + desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. Por otro lado, las células T CD4+ proporcionan ayuda para las células T CD8+y se diferencian en varios tipos de células T CD4+ auxiliares a través de la liberación de citoquinas específicas. Las vías coestimulatorias como CD28-B7-1 y CD28-B7-2 activan las células T CD4+ y CD8+, induciendo la secreción de citoquinas, la proliferación y la adquisición de propiedades citolíticas y la capacidad de migrar a sitios de EMT.

Otro punto clave en la lucha del sistema inmunitario contra las células tumorales son los llamados puntos de control inmunitario, receptores específicos que apagan o encienden la señal (moléculas inhibidoras o coestimulantes, respectivamente). Varios tipos de cáncer se preservan del ataque del sistema inmunitario al bloquear la señal de las células T. En particular, en las EMT, las células T CD4 + adquieren los marcadores de diferenciación de las células T reguladoras (Tregs), convirtiéndose en reguladores negativos cruciales del sistema inmunitario capaces de bloquear la respuesta inmunitaria antitumoral del huésped. La respuesta inmunitaria también puede ser bloqueada por el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA4) que controla la función de las células T CD4+ en el tejido linfoide. En la EMT, a medida que las células T activadas comienzan a exhibir el receptor coinhibitorio PD1, el ayudante CD4+ T y el CD8+ T citotóxico liberan IFN-γ que induce la actividad destructora tumoral de los macrófagos y la expresión de PDL1 por las células tumorales y los macrófagos (Figura 1). PD-1 también se une a PD-L2 (B7-DC), que está presente específicamente en células dendríticas y macrófagos. Estos patrones particulares de expresión sugieren que PD-L2 puede ser activo en los órganos linfoides, mientras que PD-L1 promueve la auto tolerancia en el tejido periférico. Sin embargo, el papel de PD-L2 en la inmunomodulación aún no está claramente establecido.

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El esquema informa de la expresión de PD-1 / PD-L1 en diferentes tipos de células inmunitarias en el microambiente tumoral. Las células T CD8 + activadas exhiben receptor PD1. Las células colaboradoras T CD4 + liberan IFNy que induce la expresión de PDL1 por las células tumorales y los macrófagos asociados al tumor (TAM), inhibiendo así las células T activadas. Además, la unión de PDL1 a PD1 expresada en TMA actúa como una señal de «no me comas» que resulta en una disminución de la actividad fagocítica. Por lo tanto, los inhibidores de PD1/PD-L1 pueden ser muy efectivos, desbloqueando tanto las células T CD8+ como la actividad antitumoral de TAM.

En la EMT, cuando las células PDL1+ se encuentran con células T PD1+/CD8+ específicas del tumor, estas últimas se desactivan funcionalmente. Además, la expresión de CTLA4 por las células Treg inhibe la liberación de citocinas por las células T CD8+ y la destrucción de células tumorales.

Las inmunoterapias actuales para el cáncer se basan en superar esta inhibición, ya sea mediante el manejo local de moléculas inmunorreguladoras en la EMT, incluidos los puntos de control inmunitarios, y mediante la activación general del sistema inmunitario. La primera molécula estudiada, el ipilimumab, es un medicamento dirigido contra un punto de control inmunitario. Es un anticuerpo monoclonal (MoAbs) que inhibe la unión del receptor CTLA-4 expresado en las células T con sus ligandos, B7-1 y B7-2, ubicados en la superficie de las células que presentan antígenos, pero no en la superficie de las células malignas. Estudios posteriores han centrado la atención en el eje inmunológico PD-1:PD-L1/PD-L2.

Un mejor reconocimiento de la inmunología del cáncer ha dado lugar al desarrollo de varios MOAB que son capaces de revertir la respuesta inmunitaria a través del bloqueo del eje PD-1 / PD-L1. Existen dos clases diferentes de MoAbs: los MOAB anti-PD-L1 y anti-PD1. Atezolizumab, Durvalumab y Avelumab son moléculas anti PDL1, isotipos IgG1 con fragmentos Fc modificados genéticamente, que bloquean el PD-L1 e impiden su interacción con el receptor PD-1. Por otro lado, los MOAB anti-PD-1, Nivolumab y Pembrolizumab son completamente humanos y humanizados, respectivamente, los MOAB IgG4. Bloquean la unión entre el receptor PD-1 y sus ligandos naturales, PD-L1 y PD-L2 (1). Todos estos MoAbs han mostrado una actividad muy prometedora en estudios clínicos, alcanzando tasas de respuesta global (TRG) de alrededor del 20% en pacientes no seleccionados y en pacientes con CPNM muy pretratados (1).

La mayoría de los resultados clínicos ocurren temprano, alrededor del 50% en las primeras ocho semanas de tratamiento, y pueden prolongarse en el tiempo. También se alcanzaron respuestas objetivas duraderas (parciales o completas) después de la terapia anti-PD1 en pacientes con melanoma avanzado (31-44% de los pacientes) y carcinoma de células renales (22-25%) con supervivencia general extendida en comparación con las terapias convencionales.

¿Por qué la terapia anti-PD1/PDL1 es tan efectiva? La respuesta a esta pregunta puede residir en parte en el papel multifacético que los TAMs ejercen en los procesos tumorígenos.

Durante las últimas décadas, se ha encontrado que las MAM son ineficaces en el tratamiento contra el cáncer, pero los datos recientes tal vez hayan cambiado este punto de vista común. La observación de TAMs en tumores se ha observado desde hace dos siglos. Sin embargo, hasta la fecha, su función anticancerígena generalmente se pasó por alto. Aunque las AMT son las células más eficaces que participan en la actividad antitumoral, está claro que una gran cantidad de cánceres sólidos están repletos de TAMs y que estas células están vinculadas a una peor respuesta clínica. De hecho, la alta concentración de TAMs en un tumor parece estar correlacionada con un pronóstico precario, estadio tumoral tardío y tasa metastásica alta. En varios ensayos clínicos se demostró una relación entre una gran cantidad de MAT y un pronóstico reducido, ya que la actividad de las MAT también puede influir en el desarrollo, la progresión y el proceso de metástasis tumorales (3).

En un estudio previo, Weissman, Gordon y sus colegas demostraron que la proteína reguladora de señales alfa (SIRPa), un receptor de «no me comas», se expresa en los macrófagos y se une al «marcador de sí mismo» CD47, presente en la superficie de algunas células cancerosas. La auto-señalización es un freno poderoso que anula el proceso de fagocitosis. De hecho, la interacción surge entre el receptor de membrana SIRPa presente en la superficie de los macrófagos como «marcador de no comer» y la proteína de membrana CD47, definida como «marcador de sí mismo» ubicuo y presente en la superficie de la célula objetivo candidata (o partícula).

CD47, inhibe ampliamente la fagocitosis y se expresa abundantemente en todas las células sanas. Esa señalización finalmente apaga la miosina-II del citoesqueleto, lo que de otra manera hace eficiente el proceso muy activo de envolver una célula o partícula extraña. La miosina-II tiene un papel vital en múltiples actividades intensivas en el citoesqueleto de los macrófagos y la fagocitosis también se ve favorecida por la rigidez de una célula o partícula, y la miosina-II ha demostrado nuevamente ser clave.

Por lo tanto, la inhibición de esta señalización en varios puntos aguas arriba o aguas abajo en la vía CD47-SIRPa también puede hacer que el envolvimiento de células «auto» sea más eficiente. De hecho, recientemente se ha explicado que la actividad fagocítica de los macrófagos consiste en bloquear la interacción entre CD47 y SIRPa y que esta estrategia de curación es actualmente objeto de varios ensayos científicos en terapia oncológica (4).

Otra pieza importante se ha insertado recientemente en este complejo rompecabezas. Gordon et al. han demostrado que los TAMS humanos y de ratón expresaban PD-1 y un perfil de superficie similar a M2 (5). Estos autores demostraron que la unión de PDL1 a los macrófagos PD1 actúa como una señal de» no me comas » y que la expresión de PD-1 en los macrófagos M2 está relacionada con una disminución de la actividad fagocítica (Figura 1). De hecho, se ha demostrado que la expresión de PD-1 en TAMs aumenta con el estadio tardío de la enfermedad en cánceres humanos primarios y a lo largo del tiempo en modelos de cáncer de ratón. Además, la expresión de TAM PD-1 se relacionó con una capacidad fagocítica reducida y el bloqueo del eje PD1/PDL1 parecía estar relacionado in vitro con la supervivencia prolongada de células cancerosas de ratón e in vivo con el aumento de la fagocitosis de MAT y la reducción del crecimiento tumoral de forma dependiente de macrófagos. La expresión de PD-1 dificulta diferentes tipos de células inmunitarias en la EMT, incluidas las células dendríticas, las células asesinas naturales, las células B y las células T. Gordon et al. (5) expandió este concepto incluyendo macrófagos y propuso que la expresión de PD-1 es un sistema general para bloquear la inmunidad a lo largo del sistema inmune adaptativo e innato. Esta conclusión tiene importantes implicaciones terapéuticas, ya que con un cálculo (un inhibidor anti-PD1 o PD-L1) se pueden matar dos aves (procesos inmunitarios innatos y adaptativos). Esto podría explicar aún más por qué los inhibidores de puntos de control inmunitarios contra PD1 o PD-L1 son tan efectivos en pacientes con cáncer, incluso si se ven afectados por formas muy agresivas. Además, las uniones de SIRPa y PD-1 a CD47 y PD-L1, respectivamente, afectan de forma independiente a la fagocitosis por TAMS. Se ha demostrado que el bloqueo de CD47 y PD-L1 puede restaurar la actividad fagocítica contra las células tumorales in vitro e in vivo. Por lo tanto, será posible desarrollar terapias dirigidas a TAMS que podrían sinergizarse con los inhibidores del punto de control.

Uno de los puntos cruciales en el manejo de los pacientes a tratar con inhibidores de puntos de control inmunitario es la selección precisa de los tumores que responderán a estos tratamientos innovadores. La detección inmunohistoquímica (IHQ) de PD-L1 es en este momento el biomarcador más validado y se utiliza actualmente en la práctica clínica para la selección de pacientes con CPCNP a tratar con pembrolizumab. Los nuevos hallazgos reportados por Gordon et al. (5) también puede afectar al proceso de diagnóstico. De hecho, si bien los pacientes afectados por cáncer reciben tratamiento rutinario con fármacos anti-PD-1/antiPD-L1, no se pueden subestimar los efectos del bloqueo de PD-1 sobre las AMT en las neoplasias malignas humanas. Sugerimos que la evaluación IHQ de PD1 en macrófagos podría ayudar en la selección de pacientes para inmunoterapia anti PD1/PD-L1.

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