PMC

immunologiczne inhibitory punktu kontrolnego anti-programmed cell death 1 (PD-1)/programmed cell death ligand 1 (PD-L1) zmieniają obecnie podejście do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC). W ciągu ostatnich 2 lat inhibitory anty-PD-1, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) i pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck Sharp and Dohme Corporation) oraz inhibitor anty-PD-L1 atezolizumab (TECENTRIQ, Genentech Oncology) zostały zatwierdzone przez USA. Food and Drug Administration (FDA) w leczeniu pacjentów z zaawansowanym NSCLC z progresją w trakcie lub po terapii pierwszego rzutu. Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła Nivolumab i Pembrolizumab w tym samym wskazaniu. W ostatnim czasie, pembrolizumab jest również zalecane przez obu agencji amerykańskich i europejskich w leczeniu pierwszego rzutu NSCLCs z zaawansowaną chorobą. Ponadto dwa inne leki, takie jak durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) i awelumab (Msb0010718c, Merck KGaA & Pfizer) są badane w leczeniu pacjentów z NSCLC (1).

te wielkie osiągnięcia w terapii raka płuc są wynikiem lat aktywnych badań, które ujawniły intymną interakcję między komórkami nowotworowymi a układem odpornościowym.

jak dobrze ustalono, komórki nowotworowe są w stanie uniknąć kontroli i zniszczenia przez układ odpornościowy przy użyciu szeregu złożonych i często nakładających się mechanizmów, które prowadzą do zakłócenia kluczowych składników zaangażowanych w skuteczną odpowiedź przeciwnowotworową.

zdolności adaptacyjne i specyficzna struktura układu odpornościowego pozwala na rozróżnienie jaźni od nie jaźni i pozwala atakować obce patogeny i zainfekowane tkanki siebie. Niespecyficzna bariera pierwszej linii jest rolą układu wrodzonego. Zawiera dużą ilość składników, w tym komórki prezentujące antygen (APC), komórki dendrytyczne, mastocyty, histiocyty i makrofagi. Wręcz przeciwnie, adaptacyjny układ odpornościowy indukuje produkcję pomocniczych limfocytów T CD4+, cytotoksycznych limfocytów T CD8+ i komórek plazmatycznych uwalniających przeciwciała.

fagocytoza przez układ fagocytów jednojądrzastych (MPS) jest jednym z głównych procesów biorących udział w odporności wrodzonej. Dwa główne typy komórek MPS to monocyty, które różnicują się do makrofagów podczas wychodzenia z krążenia w celu wejścia do tkanek i makrofagów, obecnych we wszystkich tkankach. Makrofagi mają wyjątkowo wydajną zdolność do fagocytozy wielu celów, w tym niektórych rodzajów chorych komórek wśród zdrowych komórek. Jednak makrofagi nie dostrzegają i nie atakują guzów pomimo ich obcych genomów (2). Istnieją dwa główne fenotypy makrofagów, które są dwoma różnymi fazami spolaryzowanych makrofagów indukowanych przez cytokiny komórek pomocniczych T: M1 i M2. Fenotyp M1 jest aktywowany przez komórki Thelper1, gdy uwalniane są czynniki mikrobiologiczne, takie jak LPS (lipopolisacharyd) i cytokiny. Makrofagi M1 mają zdolność do wykorzenienia komórek nowotworowych i są silnymi obrońcami przed drobnoustrojami.

wręcz przeciwnie, makrofagi M2 są „inaczej wyzwalanymi” kategoriami makrofagów uaktywnianych przez wyzwalaną pochodną komórek Th2 IL4. System ten indukuje dostarczanie alternatywnego panelu chemokin i cytokin, który jest przeciwieństwem arkusza klasycznie aktywowanych makrofagów M1.

tak zwane makrofagi M2 były również zgłaszane jako inhibitory zapalenia i były związane z progresją nowotworu. Makrofagi M2 obniżają ekspresję iNOS, uwalniają cytokiny przeciwzapalne, takie jak IL-10 i zmniejszają proliferację komórek T, redukując prezentację antygenu. Makrofagi w mikrośrodowisku guza (TME) nazywane są makrofagami związanymi z guzem (tam) i są zdolne do wytwarzania cytokin, mediatorów zapalnych, chemokin, kilku czynników wzrostu i innych cząsteczek. Rzeczywiście, tam jest mylącą nazwą, jeśli jest uważana za gigantyczną komórkę, która pożera, ponieważ wydaje się, że komórki te straciły większość lub całą swoją zdolność do fagocytozy. Odgrywają podwójną rolę i wydają się być dwulicowate: we wczesnym stadium nowotworów mają cechy przeciwnowotworowe przyjmując fenotyp M1. Jednak w późnym stadium nowotworu tam zmienia się w promujący nowotwór fenotyp podobny do m2. Podczas progresji nowotworu makrofagi m2 sprzyjają inwazji komórek nowotworowych poprzez wytwarzanie dużej ilości cytokin, czynników wzrostu i cząsteczek przebudowy ECM oraz kontrolowanie rozszerzania się, przemieszczania się i angiogenezy komórek nowotworowych.

w TME adaptacyjny układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w walce z komórkami złośliwymi. Adaptacyjny układ odpornościowy ma unikalną zdolność do rozwijania wysoce specyficznych odpowiedzi poprzez wysoce specyficzne receptory antygenowe na limfocytach B (receptor limfocytów B) i limfocytach T (receptor limfocytów T). Ponieważ antygen wiąże receptor komórek B lub T, rozwój silnej odpowiedzi immunologicznej specyficznej dla antygenu następuje wraz ze wzrostem długowiecznych komórek pamięci. W odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym, APC wprowadzają antygeny nowotworowe w kontekście głównych cząsteczek kompleksu zgodności histologicznej klasy I I klasy II, a komórki T CD8+ i CD4+ rozpoznają antygeny nowotworowe poprzez specyficzny receptor limfocytów T.

w tkance limfatycznej, po pierwszej aktywacji indukowanej APC, limfocyty T CD8+ działają w cytotoksyczności komórkowej i mają zdolność do niszczenia komórek ze zmodyfikowanymi antygenami jaźni i komórek, które są identyfikowane jako nie jaźni. Limfocyty T CD8+ są ważnymi uczestnikami odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym. Z drugiej strony, limfocyty T CD4+ wspomagają limfocyty T CD8+ i różnicują się w różne typy pomocniczych limfocytów T CD4 + poprzez uwalnianie specyficznych cytokin. Szlaki koostymulacyjne, takie jak CD28-B7-1 i CD28-B7-2, aktywują limfocyty T CD4+ i CD8+, indukując wydzielanie cytokin, proliferację oraz nabywając właściwości cytolityczne i zdolność do migracji do miejsc TME.

kolejnym kluczowym punktem w walce układu odpornościowego z komórkami nowotworowymi są tak zwane punkty kontrolne immunologiczne, specyficzne receptory, które albo wyłączają lub włączają sygnał (odpowiednio cząsteczki hamujące lub cząsteczki Ko-stymulujące). Różnego rodzaju nowotwory chronią się przed atakiem układu odpornościowego poprzez blokowanie sygnału limfocytów T. W szczególności w TME komórki T CD4+ nabywają markery różnicowania regulatorowych komórek T (Tregs), stając się kluczowymi negatywnymi regulatorami układu odpornościowego zdolnymi do blokowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Odpowiedź immunologiczna może być również zablokowana przez cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T (CTLA4), który kontroluje czynność limfocytów T CD4+ w tkance limfatycznej. W TME, gdy aktywowane komórki T zaczynają wykazywać hamujący receptor PD1, CD4 + T helper i CD8 + T cytotoksyczne uwalnianie IFN-γ, które indukuje makrofagi aktywność zabijania guza i ekspresję PDL1 przez komórki nowotworowe i makrofagi (Fig.1). PD-1 wiąże również PD-L2 (B7-DC), który jest obecny specyficznie na komórkach dendrytycznych i makrofagach. Te szczególne wzorce ekspresji sugerują, że PD-L2 może być aktywny w narządach limfatycznych, podczas gdy PD-L1 Promuje tolerancję siebie w tkance obwodowej. Jednak rola PD-L2 w immunomodulacji nie jest jeszcze jednoznacznie ustalona.

plik zewnętrzny, który zawiera zdjęcie, ilustrację itp. Nazwa obiektu to jtd-09-12-4863-f1.jpg

schemat przedstawia ekspresję PD-1/PD-L1 na różnych typach komórek odpornościowych w mikrośrodowisku nowotworu. Aktywowane limfocyty T CD8 + wykazują receptor PD1. Limfocyty pomocnicze CD4+ T uwalniają IFNy, co indukuje ekspresję PDL1 przez komórki nowotworowe i makrofagi związane z guzem (tam), hamując w ten sposób aktywowane limfocyty T. Ponadto Wiązanie PDL1 z PD1 wyrażonym na TMA działa jako sygnał „nie jedz mnie”, co powoduje zmniejszenie aktywności fagocytarnej. Dlatego inhibitory PD1/PD-L1 mogą być bardzo skuteczne, odblokowując zarówno limfocyty T CD8+, jak i aktywność przeciwnowotworową TAM.

w TME, gdy komórki PDL1+ spełniają specyficzne dla nowotworu komórki T PD1+ / CD8+, te ostatnie są funkcjonalnie dezaktywowane. Ponadto ekspresja CTLA4 przez komórki Treg hamuje uwalnianie cytokin przez komórki T CD8+ i zabijanie komórek nowotworowych.

obecne immunoterapie nowotworowe opierają się na nadmiernym hamowaniu, albo przez lokalne obchodzenie się z cząsteczkami immunoregulującymi w TME, w tym immunologicznymi punktami kontrolnymi, i przez ogólną aktywację układu odpornościowego. Pierwsza badana cząsteczka, ipilimumab, jest lekiem ukierunkowanym przeciwko punktowi kontrolnemu układu odpornościowego. Jest to przeciwciało monoklonalne (MoAbs), które hamuje wiązanie receptora CTLA-4 wyrażonego na komórkach T z jego ligandami, B7-1 i B7-2, zlokalizowanymi na powierzchni komórek, które prezentują antygeny, ale nie na powierzchni komórek nowotworowych. Kolejne badania zwróciły uwagę na oś immunologiczną PD-1: PD-L1/PD-L2.

lepsze rozpoznanie immunologii nowotworów spowodowało rozwój kilku Moab, które są w stanie odwrócić odpowiedź immunologiczną poprzez blokadę osi PD-1/PD-L1. Istnieją dwie różne klasy MoAbs: anty-PD-L1 i anty-PD1 MoAbs. Atezolizumab, Durvalumab i Awelumab są cząsteczkami anty PDL1, izotypami IgG1 z genetycznie zmodyfikowanymi fragmentami Fc, które blokują PD-L1 i zapobiegają jego interakcji z receptorem PD-1. Z drugiej strony, anty-PD-1 MoAbs, Nivolumab i Pembrolizumab są w pełni ludzkie i humanizowane odpowiednio, IgG4 Moabs. Blokują wiązanie między receptorem PD-1 a jego naturalnymi ligandami, PD-L1 i PD-L2 (1). Wszystkie te MoAbs wykazały bardzo obiecującą aktywność w badaniach klinicznych, osiągając ogólny wskaźnik odpowiedzi (Orr) na poziomie około 20% u pacjentów z niedrobnokomórkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (1).

większość wyników klinicznych występuje wcześnie, około 50% w ciągu pierwszych ośmiu tygodni leczenia i może być przedłużona w czasie. Trwałe obiektywne (częściowe lub całkowite) odpowiedzi po leczeniu anty-PD1 uzyskano również u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (31-44% pacjentów) i rakiem nerkowokomórkowym (22-25%) z wydłużonym całkowitym przeżyciem w porównaniu z konwencjonalnymi terapiami.

dlaczego terapia anty-PD1/PDL1 jest tak skuteczna? Odpowiedź na to pytanie może częściowo znajdować się w wieloaspektowej roli, jaką TAMs wywierają w procesach nowotworowych.

w ciągu ostatnich dziesięcioleci, tam zostały uznane za nieskuteczne w terapii przeciwnowotworowej, ale ostatnie dane mogą zmienić ten wspólny pogląd. Notowanie tam w guzach zaobserwowano od dwóch stuleci. Do tej pory jednak ich rola przeciwnowotworowa była zwykle pomijana. Chociaż TMA są najskuteczniejszymi komórkami zaangażowanymi w aktywność przeciwnowotworową, jasne jest, że duża ilość nowotworów litych jest szalenie zatłoczona Tamami i że komórki te są związane z gorszą odpowiedzią kliniczną. W rzeczywistości wysokie stężenie tam w guzie wydaje się być skorelowane ze złym rokowaniem, późnym stadium nowotworu i wysokim wskaźnikiem przerzutów. Wiele badań klinicznych wykazało związek między dużą ilością tam a zmniejszonym rokowaniem, ponieważ aktywność TMAs może również wpływać na rozwój nowotworu, progresję i proces przerzutów (3).

w poprzednim badaniu Weissman, Gordon i współpracownicy udowodnili, że białko regulatorowe sygnału Alfa (SIRPa)—receptor „nie jedz mnie”—ulega ekspresji na makrofagach i wiąże CD47 „marker jaźni”, obecny na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Sygnalizacja własna jest potężnym hamulcem, który zastępuje proces fagocytozy. W rzeczywistości powstaje interakcja między receptorem błonowym SIRPa obecnym na powierzchni makrofagów jako „nie jedz mnie” a białkiem błonowym CD47, zdefiniowanym jako wszechobecny „marker ja” i obecnym na powierzchni kandydującej komórki docelowej (lub cząstki).

CD47, zasadniczo hamuje fagocytozę i jest obficie wyrażana na wszystkich zdrowych komórkach. Ta sygnalizacja ostatecznie wyłącza cytoszkielet miozyna-II, co w przeciwnym razie sprawia, że bardzo aktywny proces pochłaniania obcej komórki lub cząstki jest wydajny. Miozyna-II odgrywa istotną rolę w wielu, cytoszkieletowej aktywności makrofagów, a fagocytoza jest również preferowana przez sztywność komórki lub cząstki, a miozyna-II ponownie okazała się kluczowa.

tak więc, hamowanie tej sygnalizacji w różnych punktach upstream lub downstream w szlaku Cd47-SIRPa może również sprawić, że pochłanianie „ja” komórek będzie bardziej wydajne. W rzeczywistości niedawno wyjaśniono, że aktywność fagocytarna makrofagów polega na blokowaniu interakcji między CD47 i SIRPa, a ta strategia leczenia jest obecnie celem kilku badań naukowych w terapii nowotworowej (4).

kolejny ważny element został ostatnio wstawiony do tej złożonej układanki. Gordon et al. wykazali, że zarówno Mysie, jak i ludzkie tamy wyrażały PD-1 i profil powierzchni podobny do m2 (5). Autorzy Ci udowodnili, że Wiązanie PDL1 z makrofagami PD1 działa jako sygnał „nie jedz mnie”, a ekspresja PD-1 na makrofagach m2 jest związana ze zmniejszoną aktywnością fagocytarną (ryc. 1). Rzeczywiście, Wykazano, że ekspresja PD-1 Na tam jest wzmocniona w późnym stadium choroby w pierwotnych ludzkich nowotworach, a wraz z upływem czasu w mysich modelach raka. Ponadto ekspresja tam PD-1 była związana ze zmniejszoną zdolnością fagocytarną, a blokowanie osi PD1/PDL1 wydawało się być związane in vitro z przedłużonym przeżyciem komórek nowotworowych myszy, A In vivo ze zwiększoną fagocytozą TMA i zmniejszonym wzrostem guza w sposób zależny od makrofagów. Ekspresja PD – 1 hamuje różne typy komórek odpornościowych w TME, w tym komórki dendrytyczne, komórki Natural killer, komórki B i komórki T. Gordon et al. (5) rozszerzył tę koncepcję, włączając makrofagi i proponując, że ekspresja PD-1 jest ogólnym systemem blokującym odporność wzdłuż adaptacyjnego i wrodzonego układu odpornościowego. Wniosek ten ma istotne implikacje terapeutyczne, ponieważ jednym kamieniem (inhibitorem anty-PD1 lub PD-L1) można zabić dwa ptaki (wrodzone i adaptacyjne procesy odpornościowe). Może to dodatkowo wyjaśniać, dlaczego immunologiczne inhibitory punktów kontrolnych przeciwko PD1 lub PD-L1 są tak skuteczne u pacjentów z rakiem, nawet jeśli są dotknięte bardzo agresywnymi postaciami. Ponadto wiązania SIRPa i PD-1 odpowiednio do CD47 i PD-L1 niezależnie wpływają na fagocytozę przez tam. Wykazano, że blok zarówno CD47, jak i PD-L1 może przywrócić aktywność fagocytarną wobec komórek nowotworowych in vitro i In vivo. W związku z tym będzie możliwe opracowanie Tams-ukierunkowane terapie, które mogłyby synergizować z inhibitorami check point.

jednym z kluczowych punktów w zarządzaniu pacjentów leczonych inhibitorami punktu kontrolnego immunologicznego jest dokładny wybór nowotworów, którzy odpowiedzą na te innowacyjne metody leczenia. Immunohistochemiczne (IHC) wykrywanie PD-L1 jest obecnie najbardziej zwalidowanym biomarkerem i jest obecnie stosowane w praktyce klinicznej do selekcji pacjentów z NSCLC do leczenia pembrolizumabem. Nowe ustalenia zgłoszone przez Gordon et al. (5) może również mieć wpływ na proces diagnostyczny. Rzeczywiście, podczas gdy pacjenci dotknięci rakiem są rutynowo leczeni lekami anty-PD-1/antiPD-L1, nie można lekceważyć wpływu blokady PD-1 na TMA w nowotworach ludzkich. Sugerujemy, że ocena IHC PD1 w makrofagach może pomóc w selekcji pacjentów do immunoterapii anty PD1/PD-L1.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *