PMC

Immune checkpoint inhibitors anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD-1)/geprogrammeerde celdood ligand 1 (PD-L1) veranderen momenteel de aanpak van de behandeling van niet-kleincellige longkankerpatiënten (NSCLCs). De afgelopen 2 jaar zijn de anti-PD-1-remmers nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) en pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck Sharp and Dohme Corporation) en de anti-PD-L1-remmer atezolizumab (Tecentriq, Genentech Oncology) goedgekeurd door de VS. Food and Drug Administration (FDA) bij de behandeling van patiënten met gevorderd NSCLC met progressie tijdens of na eerstelijnstherapie. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft Nivolumab en Pembrolizumab voor dezelfde indicatie goedgekeurd. In recente tijden, is pembrolizumab ook aanbevolen door zowel de V. S. als de Europese agentschappen voor de eerstelijnstherapie van NSCLCs met gevorderde ziekte. Verder worden twee andere geneesmiddelen als durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) en avelumab (Msb0010718c, Merck KGaA & Pfizer) onderzocht voor de behandeling van NSCLC-patiënten (1).

Deze grote prestaties in longkanker therapie volgen op jaren van actief onderzoek dat de intieme interactie tussen tumorcellen en het immuunsysteem aan het licht bracht.

zoals bekend zijn tumorcellen in staat om controle en vernietiging door het immuunsysteem te voorkomen met behulp van een reeks complexe en vaak overlappende mechanismen die leiden tot verstoring van de belangrijkste componenten die betrokken zijn bij de effectieve antitumorrespons.

het aanpassingsvermogen en de specifieke structuur van het immuunsysteem maakt onderscheid tussen zelf en niet-zelf mogelijk en laat toe vreemde pathogenen en geïnfecteerde zelfweefsels aan te vallen. Niet-specifieke eerstelijnsbarrière is de rol van het ingeboren systeem. Het bevat een grote hoeveelheid componenten, met inbegrip van antigeen-presenterende cellen (APCs), dendritische cellen, mastocytes, histiocytes, en macrofagen. Integendeel, het adaptieve immuunsysteem induceert de productie van helper-CD4 + T-cellen, cytotoxische CD8+ T-cellen en antilichaam-bevrijdende plasmacellen.

fagocytose door het mononucleaire fagocytensysteem (MPS) is een van de belangrijkste processen die betrokken zijn bij de aangeboren immuniteit. De twee belangrijkste celtypes van MPS zijn monocytes, die aan macrophages onderscheiden wanneer het verlaten van omloop om weefsels en macrophages in te gaan, huidig in al Weefsel. Macrophages hebben een unieke efficiënte capaciteit aan fagocytose veelvoudige doelstellingen, met inbegrip van sommige types van zieke cellen onder gezonde cellen. Echter, macrofagen niet waarnemen en aanvallen tumoren ondanks hun vreemde genomen (2). Er zijn twee belangrijke fenotypen van macrofagen die twee verschillende fasen van gepolariseerde macrofagen zijn die door cytokinepanelen van T-helpercellen worden geïnduceerd: M1 en M2. Het M1-fenotype wordt geactiveerd door Thelper1-cellen wanneer microbiële agentia zoals LPS (lipopolysaccharide) en cytokines vrijkomen. M1 macrophages hebben de capaciteit om tumorcellen uit te roeien en zijn sterke beschermers tegen microben.

integendeel, M2-macrofagen zijn een “verschillend getriggerde” categorie macrofagen die actief wordt gemaakt door getriggerde TH2–cel-afgeleide IL4. Dit systeem veroorzaakt de levering van een alternatief paneel van chemokines en cytokines dat tegenovergesteld is aan het blad van klassiek geactiveerde M1 macrofagen.

de zogenaamde M2 macrofagen zijn ook gemeld als ontstekingsremmers en zijn in verband gebracht met tumorprogressie. De M2 macrofagen verlagen de expressie van iNOS, geven ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10 vrij en verminderen de T-celproliferatie, waardoor de antigeenpresentatie wordt verminderd. Macrofagen binnen het tumormicromilieu (TME) worden tumorgeassocieerde macrofagen (Tams) genoemd en zij zijn in staat cytokines, ontstekingsmediatoren, chemokines, verscheidene groeifactoren, en andere molecules te produceren. Inderdaad, TAM is een misnomeer als beschouwd als reuzecel die verslindt, aangezien deze cellen om het grootste deel of elk van hun capaciteit aan fagocytose schijnen te hebben verloren. Zij spelen dubbele rollen en schijnen om met twee gezichten te zijn: in het vroege stadium van tumors, hebben zij anti-tumoreigenschappen die het fenotype M1 goedkeuren. Echter, met late stadium tumor, TAMs veranderen in tumor-bevorderende M2-achtige fenotype. Tijdens tumorprogressie, bevorderen m2 macrophages invasie van neoplastische cellen door een grote hoeveelheid cytokines, de groeifactoren en ECM-remodellerende molecules te produceren en controle neoplastische cellen die, zich bewegen en angiogenese uitbreiden.

bij TME speelt het adaptieve immuunsysteem een centrale rol in de strijd tegen maligne cellen. Het adaptieve immuunsysteem heeft de unieke capaciteit om hoogst specifieke reacties door hoogst specifieke antigeenreceptoren op B-cellen (B-celreceptor) en T-cellen (T-celreceptor) te ontwikkelen. Aangezien een antigeen de B – of T-celreceptor bindt, komt de ontwikkeling van een sterke antigeen-specifieke immune reactie samen met de groei van langlevende geheugencellen voor. In de immune reactie tegen tumorcellen, introduceren Apc ‘ s tumorantigenen in de context van belangrijke histocompatibility complexe klasse I en klasse II molecules en CD8+ en CD4+ T-cellen erkennen tumorantigenen door een specifieke t-celreceptor.

in lymfoïde weefsel, na de eerste APC-geïnduceerde activering, werken CD8+ T-cellen in celgemedieerde cytotoxiciteit en hebben het vermogen om cellen met gemodificeerde zelfantigenen en cellen die als niet-zelf zijn geïdentificeerd, te vernietigen. CD8 + T-cellen zijn belangrijke spelers in de immuunrespons tegen tumorcellen. Aan de andere kant, bieden CD4+ T-cellen hulp voor CD8+T-cellen en onderscheiden zich in diverse soorten hulp CD4+ T-cellen door de versie van specifieke cytokines. De co-stimulatory wegen zoals CD28-B7-1 en CD28-B7-2 activeren CD4+ en CD8+ T cel, veroorzakend cytokines afscheiding, proliferatie en de aanwinst van cytolytische eigenschappen en capaciteit om aan plaatsen van TME te migreren.

een ander belangrijk punt in de strijd van het immuunsysteem tegen tumorcellen zijn de zogenaamde immune checkpoints, specifieke receptoren die ofwel het signaal uitschakelen of aan (respectievelijk remmende moleculen of co-stimulatory moleculen). Verschillende soorten kanker behouden zich van de aanval van het immuunsysteem door het signaal van de T-cel te blokkeren. In het bijzonder, in TME, verwerven CD4+ T-cellen de differentiatietellers van regelgevende T-cellen (Tregs), die cruciale negatieve regelgevers van het immuunsysteem Bekwaam worden om de antitumor immune reactie van de gastheer te blokkeren. De immuunrespons kan ook worden geblokkeerd door cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA4) dat de CD4+ T-celfunctie in lymfoïde weefsel controleert. In TME, als geactiveerde T cellen beginnen de coinhibitory Pd1 receptor, CD4+ T helper en CD8+ T cytotoxische versie IFN-γ vertonen die de macrofagen tumordodende activiteit en de expressie van pdl1 door tumorcellen en macrofagen induceert (figuur 1). PD – 1 bindt ook PD-L2 (B7-gelijkstroom) die specifiek op dendritische cellen en macrofagen aanwezig is. Dit specifieke expressiepatroon suggereert dat PD-L2 actief kan zijn in lymfoïde organen terwijl PD-L1 zelftolerantie in perifeer weefsel bevordert. Nochtans, is de rol van PD-L2 in immunomodulation nog niet duidelijk vastgesteld.

een extern bestand dat een afbeelding, illustratie, enz.bevat. Objectnaam is jtd-09-12-4863-f1.jpg

het schema rapporteert de expressie van PD-1/PD-L1 op verschillende immuunceltypen in tumormicromilieu. De geactiveerde CD8 + T cellen vertonen Pd1 receptor. CD4 + T de helpercellen geven IFNy vrij die de uitdrukking van PDL1 door tumorcellen en tumor-geassocieerde macrofagen (TAM) induceert, waarbij geactiveerde T-cellen worden geremd. Bovendien, pdl1 binding aan PD1 uitgedrukt op TMA fungeert als een” Don ’t eat me” signaal dat resulteert in een afname van de fagocytaire activiteit. Daarom kunnen de Pd1 / PD-L1 inhibitors zeer efficiënt zijn, die zowel CD8+ T cellen als tam anti-tumoractiviteit ontsluiten.

in TME worden, wanneer PDL1+-cellen voldoen aan tumorspecifieke Pd1+/CD8+ T-cellen, deze laatste functioneel gedeactiveerd. Voorts remt de uitdrukking CTLA4 door cellen Treg de versie van cytokines door cellen CD8+ T en tumorcellen het doden.

De huidige kankerimmunotherapieën zijn gebaseerd op het omzeilen van deze remming, hetzij door lokale behandeling van immunoregulerende moleculen in de TME, inclusief immunocontrolepunten, en door algemene activatie van het immuunsysteem. Het eerste onderzochte molecuul, ipilimumab, is een gericht geneesmiddel tegen een immuun controlepunt. Het is een monoklonaal antilichaam (MoAbs) dat de binding van CTLA-4 receptor op T-cellen met zijn liganden, B7-1 en B7-2 remt, gelegen op het oppervlak van cellen die antigenen maar niet op het oppervlak van kwaadaardige cellen presenteren. Latere studies hebben de aandacht gericht op de PD-1:PD-L1/PD-L2 immunologische as.

een betere erkenning van kankerimmunologie heeft geleid tot de ontwikkeling van verschillende MoAbs die in staat zijn om de immuunrespons om te keren door de blokkade van de PD-1/PD-L1-as. Er bestaan twee verschillende klassen van MoAbs: de anti-PD-L1 en anti-PD1 MoAbs. Atezolizumab, Durvalumab en Avelumab zijn anti-pdl1-moleculen, IgG1-isotypen met genetisch gemodificeerde Fc-fragmenten, die de PD-L1 blokkeren en de interactie ervan met de PD-1-receptor voorkomen. Aan de andere kant zijn de anti-PD-1 MoAbs, Nivolumab en Pembrolizumab respectievelijk volledig humaan en gehumaniseerd, IgG4 MoAbs. Zij blokkeren de band tussen PD-1 receptor en zijn natuurlijke liganden, PD-L1 en PD-L2 (1). Al deze MoAbs hebben een zeer veelbelovende activiteit in klinische studies, het bereiken van een totale responspercentage (ORR) van ongeveer 20% bij niet-geselecteerde en zwaar voorbehandelde NSCLC patiënten (1).

De meeste klinische resultaten treden vroeg op, ongeveer 50% in de eerste acht weken van de behandeling, en kunnen in de tijd verlengd zijn. Duurzame objectieve (gedeeltelijke of volledige) responsen na anti-PD1 therapie zijn ook bereikt bij patiënten met gevorderd melanoom (31-44% van de patiënten) en niercelcarcinoom (22-25%) met verlengde totale overleving vergeleken met conventionele therapieën.

waarom anti-PD1 / PDL1 therapie zo effectief is? Het antwoord op deze vraag kan gedeeltelijk liggen in de veelzijdige rol die TAMs uitoefenen in tumorigene processen.

gedurende de afgelopen decennia zijn Tam ‘ s ineffectief gebleken bij de behandeling tegen kanker, maar recente gegevens hebben deze gemeenschappelijke visie misschien veranderd. De notering van TAMs in tumoren is waargenomen van twee eeuwen geleden. Toch werd hun rol tegen kanker meestal over het hoofd gezien. Hoewel TMA ’s de meest effectieve cellen zijn die betrokken zijn bij antitumoractiviteit, is het duidelijk dat een grote hoeveelheid vaste kanker Wild vol zit met Tam’ s en dat deze cellen verbonden zijn met slechtere klinische respons. In feite, de hoge concentratie van TAMs in een tumor lijkt te worden gecorreleerd met slechte prognose, laat tumorstadium en hoge metastatische snelheid. Een aantal klinische studies hebben een verband aangetoond tussen grote hoeveelheid Tam ’s en verminderde prognose omdat TMA’ s activiteit ook de tumorontwikkeling, progressie en metastaseproces kan beïnvloeden (3).in een eerder onderzoek beweerden Weissman, Gordon en collega ’s dat het signal regulatory protein alpha (SIRPa)—een’ Don ’t eat me’ receptor—wordt uitgedrukt op macrofagen en bindt CD47 “marker of self”, aanwezig op het oppervlak van sommige kankercellen. Self-signaling is een krachtige rem die het fagocytose proces overschrijft. Inderdaad, komt de interactie tussen de SIRPa membraanreceptor voor huidig op de macrofagenoppervlakte als “eet me niet teller” en CD47 membraanproteã ne, als alomtegenwoordige “teller van zelf” wordt gedefinieerd en huidig op de oppervlakte van kandidaatdoelcel (of deeltje).

CD47, remt in grote lijnen fagocytose en komt overvloedig tot expressie op alle gezonde cellen. Dat signalerend draait uiteindelijk cytoskeletal myosin-II, die anders het zeer actieve proces maakt om een buitenlandse cel of deeltje efficiënt te overspoelen. Myosin-II heeft een essentiële rol in veelvoudige, cytoskeletal-intensieve activiteiten van macrophages en fagocytose wordt ook begunstigd door de stijfheid van een cel of een deeltje, en myosin-II is opnieuw getoond om sleutel te zijn.

dus, het remmen van deze signalering op verschillende stroomopwaartse of stroomafwaartse punten in de CD47-SIRPa route kan ook de overspoeling van” zelf ” cellen efficiënter maken. In feite is onlangs uitgelegd dat macrofaag fagocytaire activiteit bestaat uit het blokkeren van de interactie tussen CD47 en SIRPa en deze genezingsstrategie is momenteel het doelwit van verschillende wetenschappelijke studies in kankertherapie (4).

een ander belangrijk stuk is onlangs ingevoegd in deze complexe puzzel. Gordon et al. hebben aangetoond dat zowel muizen als mensen Tam ‘ s PD-1 en een M2-achtig oppervlakteprofiel (5) tot expressie brachten. Deze auteurs bewees dat pdl1 binding aan macrofaag PD1 fungeert als een” Don ’t eat me” signaal en de expressie van PD-1 Op M2 macrofagen is gekoppeld aan verminderde fagocytaire activiteit (figuur 1). Inderdaad, is het aangetoond dat de uitdrukking van PD-1 op TAMs met laat stadium van ziekte in primaire menselijke kanker en langs de tijd in muizenkankermodellen wordt verbeterd. Bovendien werd tam PD-1 expressie geassocieerd met een verminderd fagocytair vermogen en het blokkeren van de Pd1/PDL1 as leek in vitro gerelateerd te zijn aan verlengde overleving van muiskankercellen en in vivo aan verhoogde TMA fagocytose en verminderde tumorgroei op een macrofaag-afhankelijke manier. De uitdrukking PD-1 belemmert verschillende immune celtypes in TME, met inbegrip van dendritische cellen, natuurlijke moordenaarscellen, de cellen van B en de cellen van T. Gordon et al. (5) breidde dit concept uit met inbegrip van macrofagen en stelde voor dat PD-1 uitdrukking een algemeen systeem is voor het blokkeren van immuniteit langs het adaptieve en aangeboren immuunsysteem. Deze conclusie heeft belangrijke therapeutische implicaties, in die zin dat met één steen (een anti-Pd1 of PD-L1 remmer) twee vogels gedood kunnen worden (aangeboren en adaptieve immuunprocessen). Dit zou verder kunnen verklaren waarom immune checkpoint inhibitors tegen PD1 of PD-L1 zo effectief zijn bij kankerpatiënten, zelfs als ze worden beïnvloed door zeer agressieve vormen. Bovendien, banden van SIRPa en PD-1 Aan respectievelijk CD47 en PD-L1, onafhankelijk fagocytose door TAMS beïnvloeden. Men heeft aangetoond dat het blok van zowel CD47 als PD-L1 de fagocytic activiteit tegen tumorcellen in vitro en in vivo kan herstellen. Daarom zal het mogelijk worden om Tams-gerichte therapieën te ontwikkelen die synergetisch zouden kunnen werken met check point inhibitors.

een van de cruciale punten in de behandeling van patiënten die behandeld worden met immune checkpoint remmers is de nauwkeurige selectie van tumoren die zullen reageren op deze innovatieve behandelingen. Immunohistochemische (IHC) detectie van PD-L1 is op dit moment de meest gevalideerde biomarker en het wordt momenteel gebruikt in de klinische praktijk voor de selectie van NSCLC-patiënten die met pembrolizumab worden behandeld. De nieuwe bevindingen gemeld door Gordon et al. (5) kan ook van invloed zijn op het diagnostische proces. Hoewel patiënten met kanker routinematig worden behandeld met anti-PD-1 / antiPD-L1 geneesmiddelen, kunnen de effecten van PD-1 blokkering op TMA ‘ s bij menselijke maligniteiten niet worden onderschat. We stellen voor dat de IHC-beoordeling van PD1 in macrofagen kan helpen bij de selectie van patiënten voor anti-Pd1/PD-L1 immunotherapie.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *