Klebsiella granulomatis (Granuloma inguinale)

Microbiologie

Calymmataobacterium granulomatis is een intracellulair organisme dat een ulcererende seksueel overdraagbare infectie veroorzaakt, bekend als donovanose of granuloma inguinale (1). Nochtans, is er één of ander debat over de classificatie van het veroorzakende organisme. Een verband tussen C. granulomatis en Klebsiella soorten werd enige tijd geleden gesuggereerd op basis van het bewijs van antigene kruisreactiviteit (40). Een recenter rapport heeft een nauwe overeenkomst aangetoond tussen C. granulomatis en Klebsiella pneumoniae en K. rhinoscleromatis met de auteurs die suggereren dat het veroorzakende organisme moet worden geherclassificeerd als K. granulomatis comb nov (4, 9).

Epidemiologie

overdracht van C. granulomatis is gewoonlijk seksueel. Zeldzame overdracht tijdens de bevalling en incidentele niet-seksuele overdracht zijn gemeld. De belangrijkste endemische gebieden voor donovanose zijn geweest in India, Brazilië, Zuid-Afrika, Papoea-Nieuw-Guinea en onder Australische aboriginals. De afgelopen twintig jaar is de prevalentie van donovanose aanzienlijk gedaald en er worden tegenwoordig weinig gevallen gemeld, zelfs in landen waar de prevalentie ooit hoog was.

Donovanose is geassocieerd met een verhoogd risico op HIV-infectie. In Durban, waar de HIV-infectie pas onlangs was geïntroduceerd, nam het aantal mannen met donovanose en HIV-infectie aanzienlijk toe naarmate de duur van de laesies toenam, wat erop wijst dat HIV werd verworven via geslachtsgemeenschap in aanwezigheid van zweren (34).

klinische manifestaties

Donovanose begint meestal met ulceratie in het ano-genitale gebied. Verspreiding naar lokale lymfeklieren wordt gevolgd door ulceratie van de huid boven de lymfeklieren. De zweren worden gekenmerkt door langzame groei, afwezigheid van pijn en brosheid. Hypertrofische laesies die zich onderscheiden van de omringende huid komen vaak voor. Primaire orale laesies zijn beschreven. Bij vrouwen kunnen laesies betrekking hebben op de baarmoederhals en het bovenste voortplantingskanaal. Complicaties omvatten weefselvernietiging, littekenvorming, de ontwikkeling van genitale lymfoedeem, hematogene verspreiding naar botten en ingewanden en plaveiselcarcinoom.

back to top

laboratoriumdiagnose

Er zijn geen vaste protocollen voor routinematige isolatie-en antibioticagevoeligheidstesten van C. granulomatis, hoewel het mogelijk is C. granulomatis te kweken in monocytenculturen van menselijk perifeer bloed en in Hep 2-cellen na decontaminatie van biopsiemonsters met geschikte antibiotica (10, 23). De diagnose van donovanose hangt voornamelijk af van het aantonen van de aanwezigheid van intracellulaire organismen (genoemd Donovan-lichamen) in grote mononucleaire cellen als gramnegatieve intracytoplasmatische cysten gevuld met diep bevlekkende lichamen die een veiligheidsspeld uiterlijk kunnen hebben (33).

polymerasekettingreactie (PCR) analyse met behulp van een colorimetrisch detectiesysteem kan nu worden gebruikt in routine diagnostische laboratoria en er is een genitale ulcus multiplex PCR ontwikkeld, waaronder C. granulomatis (11, 29).

pathogenese

C. granulomatis is een intracellulaire infectie waarbij het organisme wordt gezien in de vorm van Donovan lichamen afgezonderd binnen grote histiocytes. Er is gesuggereerd dat het onvermogen van C. granulomatis om extracellulair te groeien verband houdt met het ontbreken van het sucrose transporter gen (scrA) gevonden in andere Klebsiella soorten. Een granulomateuze ontstekingsreactie wordt gezien die leidt tot lokale weefselvernietiging en huidulceratie.

back to top

gevoeligheid in VITRO en in VIVO

slechts drie papers rapporteren resultaten van in vitro experimenten met chemotherapeutische middelen (6, 12, 39). Chen et al. (12) aangetoond dat streptomycine, penicilline, chloortetracycline en chlooramfenicol in vitro additieve effecten hebben tegen C. granulomatis wanneer deze in combinatie worden toegediend (Tabel 1).

talrijke mislukte pogingen zijn gedaan om een diermodel voor donovanose te vinden. In 1931 DeMonbreun et al. gemeld succesvolle infectie van de oogleden van makaken met weefsel afkomstig van humane laesies van donovanose, maar deze laesies verdwenen spontaan (15). Het is tot nu toe niet mogelijk geweest om de antibioticaactiviteit tegen C. granulomatis in een diermodel te beoordelen.

antimicrobiële therapie

C. granulomatis wordt voornamelijk gevonden in grote histiocyten. De logische keuze van therapie is zo een antibioticum met goede activiteit tegen gramnegatieve bacteriën, met goede lipideoplosbaarheid en geschikt om een hoge intracellular aan extracellulaire concentratieverhouding te bereiken. Recidief kan optreden als de behandeling te kort duurt. Donovanose kan in de toekomst blijken een geschikte infectie voor behandeling met liposoom-ingekapselde antibiotica.

geneesmiddel naar keuze

Tabel 2 geeft een samenvatting van de gegevens van de belangrijkste therapeutische studies. Voor een uitgebreide bibliografie van drug trials voor donovanosis tot 1991 wordt verwezen naar een review paper (44).

geneesmiddelen uit de tetracyclinegroep worden al vele jaren veelvuldig gebruikt bij de behandeling van donovanose, meestal met uitstekende resultaten. Veel gepubliceerde richtlijnen voor de behandeling van donovanose (bijv., World Health Organization, Centers for Disease Control) adviseren het gebruik van tetracyclines als eerste keus therapie. Individuele goed gedocumenteerde gevallen van tetracyclineresistentie zijn gemeld (35) en het geneesmiddel bleek ineffectief bij infecties die in Vietnam zijn opgelopen (47). Aangenomen mag worden dat de verschillende vormen van tetracycline een gelijkwaardige werkzaamheid hebben. Doxycycline heeft nu over het algemeen de voorkeur boven alternatieven voor het gemak van toediening (tweemaal daags).

uitstekende resultaten met co-trimoxazol zijn gemeld uit India (26) en Afrika (28). Uit Zuid-Amerika zijn twee gevallen van falende behandeling met co-trimoxazol gemeld (38).

chlooramfenicol wordt veel gebruikt voor de behandeling van donovanose in Papoea-Nieuw-Guinea (30), meestal met goede resultaten. Langdurige ervaring met het gebruik van chlooramfenicol voor verschillende infecties in Papoea-Nieuw-Guinea heeft aangetoond dat hematologische toxiciteit zeldzaam is in deze populatie. Terwijl chloramphenicol een behandeling van keus in Melanesians kan worden beschouwd, zouden de zorgen over potentiële giftigheid zijn gebruik elders beperken. Recent onderzoek uit Zuid-Amerika wijst erop dat thiamfenicol, een congeneer van chlooramfenicol, dat het gemak heeft om eenmaal daags te worden toegediend en naar verluidt niet het risico van hematologische toxiciteit met zich meebrengt, een vergelijkbare werkzaamheid heeft (5).

Ceftriaxon kan goede resultaten opleveren in gevallen van chronische relapsing die niet hebben gereageerd op een verscheidenheid aan andere antibiotica (32). Wekelijks of dagelijks heeft azithromycin nuttige activiteit die het een waardevol geneesmiddel kan maken voor gebruik bij slecht conforme patiënten (7). Goede resultaten met azithromycine zijn ook gemeld bij patiënten bij wie andere therapieën faalden (31). In India heeft een eerste onderzoek met norfloxacine goede resultaten opgeleverd (43).

erytromycine en lincomycine geven beide goede resultaten bij donovanose, hoewel er slechts enkele studies zijn uitgevoerd en de ervaring beperkt is. Streptomycine was jarenlang het belangrijkste medicijn dat werd gebruikt bij de behandeling van donovanose. Het werd tot 1971 in India nog steeds gebruikt (27) en meer recentelijk is het in combinatie met tetracycline (28) geëvalueerd. De meeste artsen nu de voorkeur aan antibiotica met minder toxiciteit en meer gemak van toediening te selecteren. Gentamicine vertoont ook nuttige activiteit, maar is niet veel gebruikt (30).

Ampicilline gaf goede resultaten bij gebruik bij Amerikaanse soldaten in Vietnam (8), maar bij andere proeven waren de resultaten slecht. Een falen van de behandeling met ampicilline werd gemeld door Johnson in 1991 (22). Op grond van de beschikbare gegevens kan ampicilline niet worden aanbevolen als eerstelijnsbehandeling.

combinatietherapie

Er is slechts één onderzoek gemeld waarin monotherapie met combinatietherapie werd vergeleken bij de behandeling van donovanose (28). In dit onderzoek werd streptomycine met tetracycline vergeleken met co-trimoxazol en er werd geen significant verschil in uitkomst waargenomen in de twee groepen. Goede resultaten in de behandeling van zwangere vrouwen die gecombineerde erytromycine en lincomycine gebruiken zijn gemeld uit Australië (3). Een klein aantal patiënten is behandeld met combinaties van streptomycine plus penicilline of chlooramfenicol en met chlooramfenicol plus tetracycline.

De werkzaamheid van antibiotica bij de behandeling van donovanose is grotendeels beoordeeld in kleinschalige open studies. Er zijn geen gerandomiseerde vergelijkingen van therapie gemeld en de hierboven beschreven studie van streptomycine en tetracycline vergeleken met co-trimoxazol (28) is een van een zeer klein aantal niet-gerandomiseerde vergelijkingen gepubliceerd. De gepubliceerde behandelingsrichtlijnen neigen om antibiotica van de tetracyclinegroep boven alternatieven te bevoordelen maar zij bieden geen expliciete redenen voor het aannemen van deze keus aan. Op basis van de gepubliceerde gegevens in Tabel 2 en bekende bijwerkingenprofielen dienen de volgende antibiotica eerstelijnsbehandelingen voor donovanose te worden overwogen: azitromycine, erytromycine, gefluoreerde chinolonen, doxycycline. De dosering die in de gerapporteerde onderzoeken is gebruikt, is weergegeven in Tabel 2. In het algemeen worden de meeste antibiotica in conventionele dosering gegeven. De meeste artsen zetten de therapie voort totdat de laesies genezen en sommige verlengen de behandelingsperiode verder in de hoop dat de terugval wordt verminderd. Een of twee weken therapie is vaak voldoende voor kleine vroege laesies, maar bij vrouwelijke patiënten met een uitgebreide bekkeninfectie kan het nodig zijn de behandeling gedurende 2-3 maanden voort te zetten.

speciale situaties

gedissemineerde infectie

hematogene gedissemineerde verspreiding is een levensbedreigende complicatie van donovanose. In een zaakrapport en een overzicht van 18 eerder gepubliceerde verslagen zijn 7 van de 19 gevallen overleden, met inbegrip van het onderwerp van het zaakrapport (37).Onder de genezers werden er vijf genezen met tetracycline, twee met streptomycine en één met chlooramfenicol.Twee auteurs hebben een succesvolle behandeling van gedissemineerde ziekte gemeld met gecombineerde streptomycine en tetracycline (13, 14). Paterson suggereert dat de effectiviteit van azithromycin in andere vormen van de ziekte maken het de meest veelbelovende keuze voor patiënten met gedissemineerde infectie, hoewel het gebruik ervan in deze zeldzame situatie is nog niet gemeld (37). Hij pleit voor een eerste dagelijkse therapie voor een week gevolgd door een wekelijkse dosering voor 4-6 weken.

zwangerschap

Donovanose heeft de neiging om zich tijdens de zwangerschap snel voort te zetten en vertoont een verminderde respons op antibioticatherapie. Veel van de gemelde gevallen van hematogene verspreiding zijn in verband gebracht met scheuren tijdens de bevalling van een geïnfecteerde cervicale laesie. Cordero heeft een dergelijke patiënt beschreven die goed reageerde op een combinatiebehandeling met streptomycine en minocycline (14). Veel eerstelijnsantibiotica zijn gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Erytromycine wordt als veilig beschouwd voor gebruik tijdens de zwangerschap en bevredigende resultaten bij zwangere vrouwen zijn gemeld met erytromycine alleen (20) of in combinatie met lincomycine (3).

Donovanose bij patiënten met HIV

Jardim heeft twee patiënten met HIV-infectie beschreven die niet reageerden op verlengde behandeling met combinaties van co-trimoxazol, tetracycline en thiamfenicol (21). Dit zou erop kunnen wijzen dat sommige patiënten een intensieve behandeling met hoge dosis parenterale combinatieschema ‘ s nodig kunnen hebben. In een recente studie uit Zuid-Afrika verschilden 18 zwangere vrouwen met HIV en donovanose niet significant in termen van uitkomst in vergelijking met vrouwen zonder HIV (20).

alternatieve therapie

tweedelijns geneesmiddelen die overwogen kunnen worden voor patiënten die niet reageren op of intolerant zijn voor de hierboven vermelde eerstelijns geneesmiddelen zijn ampicilline, chlooramfenicol, thiamfenicol, lincomycine, streptomycine, co-trimoxazol en gentamicine. Voorafgaand aan de introductie van antibiotica werden de volgende behandelingen met succes gebruikt voor de behandeling van donovanose: intraveneus kalium-antimoontartraat en andere trivalente antimoonmiddelen, chirurgische excisie van laesies, diathermische fulguratie, lokale behandeling met podofylline, ultraviolette straling en radiotherapie (44).

back to top

adjuvante therapie

adjuvante chirurgische maatregelen zijn vereist voor patiënten met complicaties zoals abcesvorming, fistels, stricturen en elephantiasis (36). Chirurgie draagt het risico van het verspreiden van actieve infecties indien uitgevoerd zonder antibiotica dekking.

patiënten met uitgebreide malodoreuze ulcera profiteren van de toevoeging van penicilline aan behandelschema ‘ s en door zweertjes in oplossingen van verdund kaliumpermanganaat.

eindpunten voor MONITORING van de therapie

patiënten kunnen klinisch worden gecontroleerd door de genezing en herepithelialisatie van ulcera te observeren. Herhaal uitstrijkjes kunnen worden gemaakt van laesies om de verdwijning van Donovan lichamen te controleren, hoewel dit zelden wordt ondernomen buiten de context van klinische proeven. De Follow-up dient idealiter tot 18 maanden te worden verlengd, aangezien een late recidief kan optreden na genezing. In langdurige gevallen moet een biopsie worden gedaan om kwaadaardige verandering uit te sluiten.

preventie

aangezien donovanose seksueel overdraagbaar is, moet de behandeling altijd gericht zijn op partnermanagement, gezondheidseducatie en screening op andere seksueel overdraagbare infecties, met name syfilis die vaak gepaard gaat met donovanose. Blootgestelde seksuele partners moeten worden aangeboden onderzoek en behandeling als laesies worden gevonden. De epidemiologische behandeling kan aan asymptomatische blootgestelde individuen worden aangeboden die over het worden besmet bezorgd zijn.

controverses, kanttekeningen, opmerkingen

debat gaat nog steeds over de beste nomenclatuur voor het veroorzakende organisme. Aragao en Vianna kweekten oorspronkelijk een pleomorfe bacterie uit ulcer laesies en identificeerden deze als C. granulomatis (2), maar een aantal studies suggereerden een verband met Klebsiella-soorten. Na de komst van PCR, toonde DNA het rangschikken van de genen 16SrRNA en phoE aan dat C. granulomatis een grotere dan 99% gelijkenis met Klebsiella pneumoniae en K. rhinoscleromatis had en een voorstel werd voorgesteld om het veroorzakende organisme als K. te herclassificeren. granulomatis kam nov (4, 9). Kharsany et al voerden echter een fylogenetische analyse uit van C. granulomatis op basis van 16S rRNA-gensequenties en vonden dat stammen overeenkomsten hadden van respectievelijk slechts 95% en 94% met de geslachten Klebsiella en Enterobacter (24).

terug naar boven

1. Anderson K. de teelt van granuloma inguinale van een micro-organisme met de kenmerken van Donovan lichamen in de dooierzak van kuiken embryo ‘ s. Wetenschap 1943; 97: 560-1.

2. Aragao HD, Vianna G. Pesquizas sobre o granuloma venereo. Memn Inst Oswaldo Cruz 1913; 5:211-238.

3. Ashdown LR, Kilvert GT. Granuloma inguinale in noordelijk Queensland. Med J Aust 1979; 1: 146-148

4. Bastian I, Bowden FJ. Amplificatie van Klebsiella – achtige sequenties uit biopsiemonsters van patiënten met donovanose. Clin Infect Dis 1996 23:1328-30.

5. Belda W, Velho P, Arnone M, Romitti R. Donovanosis treated with thiamphenicol. Braz J Infect Dis 2007; 11: 388-9.

6. Beveridge WI. De werking van antimoon en enkele andere bacteriostatische stoffen op Donovania granulomatis geïsoleerd in het kuikenembryo. J Immunol 1946; 53: 215-223.

7. Bowden FJ, Mein J, Plunkett C, Bastian I. Pilot study of azithromycin in the treatment of genital donovanosis. Genitourin Med 1996; 72: 17-19.

8. Breschi LC, Goldman G, Shapiro Sr. Granuloma inguinale in Vietnam: succesvolle therapie met ampicilline en lincomycine. Journal of the American Venereal Diseases Association 1975; 1: 118-120.

9. Carter JS, Bowden FJ, Bastian I, Myers GM, Sriprakash KS, Kemp DJ. Fylogenetisch bewijs voor herclassificatie van Calymmatobacterium granulomatis als Klebsiella granulomatis comb. nov. Int J Systematische Bacteriol 1999; 49: 1695-1700.

10. Carter J, Hutton S, Sriprakash KS, Kemp DJ, Lum G, Savage J, Bowden FJ. Cultuur van het veroorzakende organisme van donovanose (Calymmatobacterium granulomatis) in HEp-2 cellen. J Clin Microbiol 1997; 35: 2915-7.

11. Carter J, Kemp DJ. Een colorimetrisch detectiesysteem voor Calymmatobacterium granulomatis. Se Trans Inf 2000; 76: 134-6.

12. Chen CH, Dienst RB, Greenblatt RB. Antibiotica tegen Donovania granulomatis. Am J Syph Gonorroe Vener Dis 1951; 35: 383-392.

13. Cliff S, Wilson A, Wansborough-Jones M, Ash S. verspreid granuloma inguinale secundair aan cervicale infectie. J Infecteren 1998; 36: 129-30.

14. Cordero fa. Granuloma venereo. Su manifestacion clinica en genitales y otras partes del organismo. Med Cutan Ibero Lat Amer 1975; 3: 125-32.

15. DeMonbreun WA, Goodpasture WE. Infectie van apen met Donovan organismen door injecties van weefsel van menselijke laesies van granuloma inguinale. Am J Trop Med 1931; 11: 311-323.

16. Greenblatt RB, Barfield WE, Dienst RB, West RM. Terramycine bij de behandeling van granuloom inguinale. J Vener Dis Info 1951; 32: 113-15.

17. Greenblatt RB, Kupperman HS, Dienst RB. Streptomycine bij de behandeling van granuloom inguinale. Proc Soc Exp Biol Med 1947; 56: 1-6.

18. Greenblatt RB, Wammock VS, Dienst RB, West RM. Chloromycetine bij de behandeling van granuloom inguinale. Am J Verloskundige Gynaecol 1950; 59: 1129-1133.

19. Harb FW, Simpson WG, Wood CE. Intramusculaire injecties van chloromycetine bij de behandeling van granuloom inguinale. J Vener Dis Info 1951; 32: 177-181.

20. Hoosen AA, Mphatsoe M, Kharsany AB, Moodley J, Bassa a, Bramdev A. Granuloma inguinale in association with pregnancy and HIV infection. Int J Gynaecol Obstet 1996; 53: 133-8.

21. Jardim ML, Barros ER, Silveira M. Donovanose em pacientes portadores de AIDS. Relato de dois casos. Anais Brasileiros de Dermatologia e Sifilografia 1990; 65: 175-7.

22. Johnson SH, Cherubin C. Case report. Infectieziekten Newsletter 1991; 10: 14-15.

23. Kharsany AB, Hoosen AA, Kiepiela P, Naicker T, Sturm AW. Cultuur van Calymmatobacterium granulomatis. Clin Infecteert Dis. 1996;22:391.

24. Kharsany AB, Hoosen AA, Kiepiela P, Kirby R, Sturm AW. Fylogenetische analyse van Calymmatobacterium granulomatis gebaseerd op 16S rRNA gensequenties. J Med Microbiol. 1999;48:841-7.

25. Kupperman HS, Greenblatt RB, Dienst RB. Streptomycine bij de behandeling van granuloom inguinale. JAMA 1948: 136: 84-89.

26. Lal S, Garg BR. Verdere aanwijzingen voor de werkzaamheid van co-trimoxazol bij granuloma venereum. British Journal of Venereal Diseases 1980; 56: 412-413.

27. Lal S. voortgezette werkzaamheid van streptomycine bij de behandeling van granuloom inguinale. British Journal of Venereal Diseases 1971; 47: 454-455.

28. Latif AS, Mason PR, Paraiwa E. de behandeling van donovanose (granuloma inguinale). Geslacht Transm Dis 1988; 15: 27-29.

29. Mackay IM, Harnett G, Jeoffreys N, Bastian I, Sriprakash KS, Siebert D, Sloots TP. Detectie en discriminatie van herpes simplex virussen, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, en Calymmatobacterium (Klebsiella) granulomatis van genitale ulcera. Clin Infect Dis 2006; 42: 1431-8.

30. Maddocks I, anders EM, Dennis E. Donovanosis in Papoea – Nieuw-Guinea. British Journal of Venereal Diseases 1976; 52: 190-196.

31. Mein J, Bastian I, Guthridge S, Farmer B, Bowden F. Donovanosis: sequelae of severe disease and successful Azithromycin treatment. Int J Soa AIDS 1996; 7: 448-51.

32. Merianos A, Gilles M, Chuah J. Ceftriaxone in the treatment of chronic donovanosis in central Australia. Genitourin Med 1994; 70: 84-9.

33. O ‘ Farrell N, Hoosen AA, Coetzee K, Van den Ende J. a rapid staining technique for the diagnosis of granuloma ingunale (donovanosis). Genitourin Med 1990; 66: 200-201.

34.O ‘ Farrell N, Windsor I, Becker P. risicofactoren voor HIV – 1 in heteroseksuele attenders bij een seksueel overdraagbare ziekten kliniek in Durban. S Afr Med J 1991; 80: 17-20.

35. Pariser RJ. Tetracycline-resistent granuloom inguinale. Arch Dermatol 1977; 113:988.

36. Parkash S, Radhakrishna K. problematische ulceratieve laesies in seksueel overdraagbare aandoeningen: chirurgische behandeling. Geslacht Transm Dis 1986; 13: 127-133.

37. Paterson DL. Gedissemineerde donovanose (granuloma inguinale) veroorzaakt ruggenmerg compressie: case report en review van donovanose waarbij bot. Clin Infected Dis 1998; 26: 379-83.

38. Pradinaud R, Grosshans E, Basset A, Bertin C. 24 cases of donovanosis in French Guiana Bull Soc Pathol Exot Filiales 1981; 74: 30-36.

39. Rake G, Dunham W. Werking van desinfecterende, chemotherapeutische en antibiotische middelen op het organisme van granuloma inguinale. American Journal of Syphilis 1947; 31: 610-617.

40. Rake G. de antigene relaties van Donovania granulomatis (Anderson) en de Betekenis van dit organisme in granuloma inguinale. Am J Syph Gonorroe Vener Dis 1948; 32: 150-158.

41. Rajam RV, Rangiah PN. Verdere waarnemingen van streptomycine therapie bij venerisch granuloom. Indian J geslachtsziekten en dermatologie 1952; 18: 1-8.

42. Rajam RV, Rangiah PN, Sowmini CN, Krishnamoorthy N. Tetracyclene (Achromycine) bij geslachtsziekten. The Antiseptic 1956; 53: 9-19.

43. Ramanan C, Sarma PS, Ghorpade A, Das M. Treatment of donovanosis with norfloxacin. Int J Dermatol 1990; 29: 298-299.

44. Richens J. de diagnose en behandeling van donovanose (granuloma inguinale). Genitourin Med 1991; 32: 441-452.

45. Robinson HM Jr, Cohen mm. behandeling van granuloma inguinale met erytromycine. J Invest Dermatol; 1953; 20: 407-409.

46. Rosen T, Tschen JA, Ramsdell W, Moore J, Markham B. Granuloma inguinale. J Am Acad Dermatol 1984; 11: 433-437.

47. Shapiro SR, Breschi LC. Geslachtsziekte in Vietnam: klinische ervaring in een groot militair ziekenhuis. Milit Med 1974; 139: 374-9.

48. Velasco JE, Miller AE, Zaias N. Minocycline in de behandeling van geslachtsziekte. JAMA 1972; 220: 1323-1325.

terug naar boven

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *