PMC

Immun checkpoint inhibitorer antiprogrammert celledød 1 (PD-1)/programmert celledød ligand 1 (PD-L1) endrer for tiden tilnærmingen til behandling av ikke-småcellet lungekreft pasienter (NSCLCs). I løpet av de siste 2 årene har anti-PD-1-hemmere, nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) og pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck Sharp Og Dohme Corporation) og anti-PD-L1-hemmeren atezolizumab (Tecentriq, Genentech Oncology) blitt godkjent AV USA Food And Drug Administration (FDA) i behandling av pasienter med avansert NSCLC med progresjon på eller etter førstelinjebehandling. Det Europeiske Legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMA) har godkjent Nivolumab og Pembrolizumab for samme indikasjon. I nyere tid har pembrolizumab også blitt anbefalt av BÅDE USA og Europeiske byråer for førstelinjebehandling Av NSCLCs med avansert sykdom. Videre undersøkes to andre legemidler som durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) og AVELUMAB (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer) for behandling AV NSCLC-pasienter (1).Disse store prestasjonene i lungekreftterapi følger år med aktiv forskning som avslørte det intime samspillet mellom tumorceller og immunsystemet.i Tillegg er tumorceller i stand til å unngå kontroll og ødeleggelse av immunsystemet ved hjelp av en rekke komplekse og ofte overlappende mekanismer som fører til forstyrrelse av nøkkelkomponenter involvert i effektiv antitumorrespons.tilpasningsevnen og den spesifikke strukturen i immunsystemet tillater diskriminering mellom selv fra ikke-selv og lar seg angripe utenlandske patogener og infiserte selvvev. Ikke-spesifikk førstelinjebarriere er rollen til det medfødte systemet. Den inneholder en stor mengde komponenter, inkludert antigenpresenterende celler( Apc), dendritiske celler, mastocytter, histiocytter og makrofager. Tvert imot induserer det adaptive immunsystemet produksjon AV hjelper CD4 + T-celler, cytotoksiske CD8 + T-celler og antistoff-frigjørende plasmaceller.

Fagocytose av det mononukleære fagocytsystemet (MPS) er en av hovedprosessene involvert i den medfødte immuniteten. DE to store celletypene AV MPS er monocytter, som skiller seg fra makrofager når de forlater sirkulasjon for å komme inn i vev og makrofager, tilstede i alt vev. Makrofager har en unik effektiv kapasitet til å fagocytose flere mål, inkludert noen typer syke celler blant friske celler. Makrofager klarer imidlertid ikke å oppfatte og angripe svulster til tross for deres fremmede genomer (2). Det er to hovedfenotyper av makrofager som er to forskjellige faser av polariserte makrofager innlemmet av cytokinpaneler Av t-hjelperceller: M1 og M2. M1-fenotypen aktiveres Avper1-celler når mikrobielle midler som lps (lipopolysakkarid) og cytokiner frigjøres. M1 makrofager har evnen til å utrydde tumorceller og er sterke beskyttere mot mikrober.Tvert imot Er M2-makrofager en ‘annerledes utløst’ kategori av makrofager som aktiveres av utløst TH2–celle-avledet IL4. Dette systemet induserer levering av et alternativt panel av kjemokiner og cytokiner som er motsatt arket av klassisk aktiverte m1 makrofager.

de såkalte m2-makrofagene er også rapportert som betennelseshemmere og har vært assosiert med tumorprogresjon. M2 makrofager reduserer ekspresjonen av iNOS, frigjør antiinflammatoriske cytokiner SOM IL-10 og reduserer t-celleproliferasjon, reduserer antigenpresentasjon. Makrofager i tumorens mikromiljø (tme) har blitt kalt tumorassosierte makrofager (Tam), og de er i stand til å produsere cytokiner, inflammatoriske mediatorer, kjemokiner, flere vekstfaktorer og andre molekyler. FAKTISK ER TAM en misnomer hvis betraktet som gigantisk celle som fortærer, siden disse cellene ser ut til å ha mistet mest eller all deres evne til fagocytose. De spiller to roller og synes å være tofasede: i det tidlige stadium av svulster har de antitumorfunksjoner som vedtar m1-fenotypen. Men med sent stadium svulst, TAMs endre til tumorfremmende M2-lignende fenotype. Under tumorprogresjon favoriserer m2 makrofager invasjon av neoplastiske celler ved å produsere en stor mengde cytokiner, vekstfaktorer og ECM-remodellerende molekyler og kontrollere neoplastiske celler som ekspanderer, beveger seg og angiogenese.

I TME spiller det adaptive immunsystemet en sentral rolle i kampen mot ondartede celler. Det adaptive immunsystemet har den unike evnen til å utvikle svært spesifikke responser gjennom svært spesifikke antigenreseptorer På B-celler (B – cellereseptor) og T-celler (T-cellereseptor). Som et antigen binder b-eller T-cellereseptoren, oppstår utviklingen av en sterk antigen-spesifikk immunrespons sammen med veksten av langlivede minneceller. I immunresponsen mot tumorceller introduserer Apc tumorantigener i sammenheng med store histokompatibilitetskomplekser klasse i og klasse II molekyler OG CD8 + OG CD4+ T-celler gjenkjenner tumorantigener gjennom en spesifikk t-cellereseptor.

I lymfoid vev, etter den første APC-induserte aktiveringen, VIRKER CD8+ T-celler i cellemediert cytotoksisitet og har evnen til å ødelegge celler med modifiserte selvantigener og celler som er identifisert som ikke-selv. CD8 + T-celler er viktige aktører i immunresponsen mot tumorceller. PÅ DEN annen side GIR CD4 + T-celler hjelp TIL CD8 + T-celler og skiller seg inn i ulike typer HJELPER CD4+ T-celler gjennom frigjøring av spesifikke cytokiner. Co-stimulerende veier SOM CD28-B7-1 OG CD28-B7-2 aktiverer CD4+ OG CD8+ t-celle, induserer cytokiner sekresjon, proliferasjon og oppkjøp av cytolytiske egenskaper og evne til å migrere til steder AV TME.Et annet sentralt punkt i immunsystemets kamp mot tumorceller er de såkalte immunkontrollpunktene, spesifikke reseptorer som enten slår signalet av eller på (henholdsvis hemmende molekyler eller samstimulerende molekyler). Ulike typer kreft bevare seg fra angrepet av immunsystemet ved å blokkere T-cellesignalet. SPESIELT I TME får CD4+ T-celler differensieringsmarkørene av regulatoriske T-celler (Tregs), og blir avgjørende negative regulatorer av immunsystemet som er i stand til å blokkere vertens antitumorimmunrespons. Immunresponsen kan også blokkeres av cytotoksisk t-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA4) som styrer CD4+ t-cellefunksjonen i lymfoidvev. I TME, som aktiverte t-celler begynner å vise COINHIBITORY PD1 reseptor, CD4 + T helper OG CD8+ T cytotoksisk frigjøring IFN-γ som induserer makrofager tumor drap aktivitet og ekspresjon AV PDL1 av tumorceller og makrofager (Figur 1). PD – 1 binder OGSÅ PD-L2 (B7-DC) som er tilstede spesielt på dendritiske celler og makrofager. Disse spesielle uttrykksmønstrene antyder AT PD-L2 kan være aktiv i lymfoide organer, MENS PD-L1 fremmer selvtoleranse i perifert vev. PD-L2s rolle i immunmodulering er imidlertid ikke klart fastslått ennå.

en ekstern fil som inneholder et bilde, illustrasjon, etc. Objektnavnet er jtd-09-12-4863-f1.jpg

ordningen rapporterer uttrykket AV PD-1 / PD-L1 på forskjellige immuncelletyper i tumormikromiljø. Aktiverte CD8 + t-celler utviser PD1-reseptor. CD4 + t-hjelperceller frigjør IFNy som induserer EKSPRESJONEN AV PDL1 av tumorceller og tumorassosierte makrofager (TAM), og hemmer dermed aktiverte T-celler. VIDERE VIRKER PDL1-binding til PD1 uttrykt på TMA som et» ikke spis meg » – signal som resulterer i en reduksjon av fagocytisk aktivitet. DERFOR KAN PD1 / PD-L1-hemmere være svært effektive, låse OPP BÅDE CD8 + T-celler og TAM antitumoraktivitet.

I TME, når PDL1+-celler møter tumorspesifikke PD1+/CD8+ T-celler, blir disse sistnevnte funksjonelt deaktivert. VIDERE hemmer CTLA4-ekspresjon av Treg-celler frigivelsen av cytokiner ved CD8 + T-celler og tumorceller som dreper.

nåværende kreftimmunoterapier er basert på overpassing av denne hemmingen, enten ved lokal håndtering av immunoregulerende molekyler i TME, inkludert immunkontrollpunkter og ved generell aktivering av immunsystemet. Det første molekylet som studeres, ipilimumab, er et målrettet stoff mot et immunkontrollpunkt. Det er et monoklonalt antistoff (MoAbs) som hemmer bindingen AV CTLA-4 reseptor uttrykt På T-celler med sine ligander, B7-1 Og B7-2, plassert på overflaten av celler som presenterer antigener, men ikke på overflaten av ondartede celler. Senere studier har vendt oppmerksomheten MOT PD-1: PD-L1/PD-L2 immunologiske aksen.

en bedre anerkjennelse av kreftimmunologi har ført til utvikling av Flere MoAbs som er i stand til å reversere immunresponsen gjennom blokkaden AV pd-1/PD-L1-aksen. To forskjellige klasser Av MoAbs eksisterer: anti-PD-L1 Og ANTI-PD1 MoAbs. Atezolizumab, Durvalumab og Avelumab er ANTI PDL1-molekyler, IgG1-isotyper med genetisk modifiserte Fc-fragmenter, som blokkerer PD-L1 og forhindrer interaksjon med PD-1-reseptoren. På den annen side er anti-PD-1 Moabene, Nivolumab og Pembrolizumab fullstendig humane Og humaniserte Henholdsvis IgG4 Moabene. De blokkerer bindingen MELLOM pd-1-reseptoren og dens naturlige ligander, PD-L1 OG PD-L2 (1). Alle Disse Moabene har vist en svært lovende aktivitet i kliniske studier, og oppnår en samlet responsrate (ORR) på ca. 20% hos ikke-selekterte OG tungt forbehandlede nsclc-pasienter (1).flertallet av de kliniske resultatene skjer tidlig, rundt 50% i de første åtte ukene av behandlingen, og kan forlenges i tide. Varig objektiv (delvis eller fullstendig) respons etter ANTI-PD1-behandling er nådd også hos pasienter med avansert melanom (31-44% av pasientene) og nyrecellekarsinom (22-25%) med utvidet total overlevelse sammenlignet med konvensjonell behandling.

hvorfor ANTI-PD1 / PDL1 terapi er så effektiv? Svaret på dette spørsmålet kan delvis ligge i den mangesidede rollen Som TAMs utøver i tumorigeniske prosesser.I løpet Av de siste tiårene Har TAMs blitt funnet ineffektivt i anticancerbehandling, men nyere data har kanskje endret denne vanlige visningen. Noteringen Av TAMs i svulster har blitt observert fra to århundrer siden. Oppdatert, likevel, deres anticancer rolle ble vanligvis oversett. Selv Om Tma er de mest effektive cellene som er involvert i antitumoraktivitet, er det klart at en stor mengde faste kreftformer er veldig overfylt Med TAMs, og at disse cellene er knyttet til verre klinisk respons. Faktisk synes den høye konsentrasjonen Av TAMs i en svulst å være korrelert med dårlig prognose, sen tumorstadium og høy metastatisk hastighet. En rekke kliniske studier har vist en sammenheng mellom store mengder TAMs og redusert prognose fordi TMAs-aktivitet også kan påvirke tumorutvikling, progresjon og metastaseprosess (3).I En tidligere studie viste Weissman, Gordon og kollegaer at signalregulerende protein alfa (SIRPa)—en «ikke spis meg»—reseptor-uttrykkes på makrofager og binder CD47 «markør for selv», tilstede på overflaten av noen kreftceller. Selvsignalet er en kraftig bremse som overstyrer fagocytoseprosessen. Faktisk oppstår interaksjon mellom SIRPa membranreseptoren tilstede på makrofagoverflaten som «ikke spis meg markør» og CD47 membranprotein, definert som allestedsnærværende «markør for selv» og tilstede på overflaten av kandidatmålcelle (eller partikkel).

CD47, hemmer i stor grad fagocytose og uttrykkes rikelig på alle friske celler. Den signaleringen slår til slutt av cytoskeletal myosin-II, noe som ellers gjør den svært aktive prosessen med å oppsluke en fremmed celle eller partikkel effektiv. Myosin-II har en viktig rolle i flere, cytoskeletal-intensive aktiviteter av makrofager og fagocytose er også favorisert av stivheten av en celle eller partikkel, og myosin-II har igjen vist seg å være nøkkelen.

så, å hemme denne signaleringen ved forskjellige oppstrøms-eller nedstrømspunkter I CD47-SIRPa-banen kan også gjøre oppslukning av» selv » – celler mer effektiv. Faktisk har det nylig blitt forklart at makrofagfagocytisk aktivitet består av å blokkere samspillet MELLOM CD47 og SIRPa, og denne helbredelsesstrategien er for tiden mål for flere vitenskapelige studier i kreftbehandling (4).

Et annet viktig stykke har nylig blitt satt inn i dette komplekse puslespillet. Gordon et al. har vist at både mus Og menneskelige TAMs uttrykte PD – 1 og En M2-lignende overflateprofil (5). Disse Forfatterne viste at PDL1-binding TIL makrofag PD1 virker som et» ikke spis meg » -signal, og uttrykket AV PD-1 på m2-makrofager er knyttet til redusert fagocytisk aktivitet (Figur 1). Faktisk har det vist seg at uttrykket AV PD-1 På TAMs er forbedret med sent stadium av sykdom i primære humane kreftformer og langs tiden i musekreftmodeller. VIDERE VAR TAM PD – 1-ekspresjon assosiert med redusert fagocytisk evne og blokkering AV PD1/PDL1-akse syntes å være relatert in vitro til forlenget overlevelse av musekreftceller og in vivo til økt tma fagocytose og redusert tumorvekst på en makrofagavhengig måte. PD – 1-uttrykk hindrer forskjellige immuncelletyper I TME, inkludert dendritiske celler, naturlige dreperceller, B-celler og T-celler. Gordon et al. (5) utvidet dette konseptet, inkludert makrofager og foreslo AT PD – 1-uttrykk er et generelt system for å blokkere immunitet langs det adaptive og medfødte immunsystemet. Denne konklusjonen har viktige terapeutiske implikasjoner, ved at med en stein (en ANTI-PD1 eller PD-L1-hemmer) kan to fugler bli drept (medfødte og adaptive immunprosesser). Dette kan videre forklare hvorfor immunkontrollhemmere mot PD1 eller PD-L1 er så effektive hos kreftpasienter, selv om de påvirkes av svært aggressive former. Videre påvirker Bindinger Av Henholdsvis SIRPa og pd-1 TIL CD47 og pd-L1 fagocytose uavhengig av TAMS. Det er vist at blokkeringen av BÅDE CD47 og PD-L1 kan gjenopprette fagocytisk aktivitet mot tumorceller in vitro og in vivo. Derfor vil DET bli mulig å utvikle TAMS-målrettede terapier som kan synergisere med kontrollpunkthemmere.Et av de avgjørende punktene i behandlingen av pasienter som skal behandles med immunkontrollhemmere, er det nøyaktige utvalget av svulster som vil reagere på disse innovative behandlingene. Immunhistokjemisk (IHC) deteksjon AV PD-L1 er for øyeblikket den mest validerte biomarkøren, og den brukes for tiden i klinisk praksis for utvelgelse AV NSCLC-pasienter som skal behandles med pembrolizumab. De nye funnene rapportert Av Gordon et al. (5) kan også påvirke diagnoseprosessen. Faktisk, mens pasienter som er rammet av kreft, rutinemessig behandles med anti-PD-1 / antiPD-L1-legemidler, kan effekten AV PD-1-blokkering på Tma ved humane maligniteter ikke undervurderes. VI foreslår AT IHC vurdering AV PD1 i makrofager kan hjelpe i valg av pasienter for ANTI PD1 / PD-L1 immunterapi.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert. Obligatoriske felt er merket med *