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면역 억제제 반대로 프로그래밍 세포 사망 1(PD1)/로 ligand1(PD L1)현재 변경하는 방법의 치료의 비 작은 세포 폐암 환자(NSCLCs). 지난 2 년 동안 항 PD-1 억제제 인 nivolumab(OPDIVO,Bristol-Myers Squibb)과 pembrolizumab(KEYTRUDA,Merck Sharp and Dohme Corporation)과 항 PD-L1 억제제 atezolizumab(TECENTRIQ,Genentech Oncology)은 미국에서 승인되었습니다. Food And Drug Administration(FDA)은 1 선 치료 중 또는 후에 진행성이있는 고급 NSCLC 환자 치료에 사용됩니다. 실제로 European Medicines Agency(EMA)는 nivolumab 과 Pembrolizumab 을 동일한 표시로 승인했습니다. 최근에,pembrolizumab 는 또한 진보된 질병을 가진 NSCLCs 의 첫번째 선 치료를 위한 미국 그리고 유럽 기관 둘 다에 의해 추천되었습니다. 또한,두 개의 다른 약물 durvalumab(MEDI4736,AstraZeneca)및 avelumab(MSB0010718C,Merck KGaA&화)되고 있는 검사에 대한 치료의 NSCLC 환자는(1).

이전에 폐암 치료에 따라 년의 활성 연구개했다 친밀한 사이의 상호 작용 종양 세포성 면역 시스템입니다.

뿐만 아니라 설립된,종양 세포를 피할 수 있는 통제 및 파괴에 의한 면역 시스템의 범위를 사용하여 복잡하고 수시로 겹치는 메커니즘을 중단으로 이어질의 주요 구성 요소에 관여하는 항암 효과적인 응답입니다.

적응성 및 특정 구조 면역 시스템의 차별 수 있습 자체 사이에서 비-자기와 수 있습을 공격 외국 병원균에 감염된 자기 조직. 비 특정 첫 번째 라인 장벽은 타고난 시스템의 역할입니다. 그것은 항원 제시 세포(APCs),수지상 세포,비만 세포,조직 구 및 대 식세포를 포함한 많은 양의 성분을 포함합니다. 반대로,적응 면역 시스템은 헬퍼 CD4+T-세포,세포 독성 CD8+T-세포 및 항체 방출 혈장 세포의 생산을 유도한다.

단핵 식세포 시스템(MPS)에 의한 식균 작용은 타고난 면역에 관여하는 주요 과정 중 하나이다. 두 가지 중요한 세포 형태의 MPS 는 monocytes,차별화하여 대식세포 종료할 때 순환을 조직을 입력 세포에 존재하는 모든 조직입니다. 세포가 유일하게 효율적인 용량을 탐식 여러 대상을 포함하여,일부 유형의 병에 걸리는 세포 간 건강한 세포입니다. 그러나 대 식세포는 외래 게놈에도 불구하고 종양을인지하고 공격하지 못한다(2). T 헬퍼 세포의 사이토 카인 패널에 의해 유도 된 편광 된 대 식세포의 두 가지 상이한 상인되는 대 식세포의 두 가지 주요 표현형이있다:M1 과 M2. M1 표현형은 Lps(lipopolysaccharide)및 사이토 카인과 같은 미생물 제제가 방출 될 때 Thelper1 세포에 의해 활성화됩니다. M1 대 식세포는 종양 세포를 박멸하는 능력을 가지고 있으며 미생물에 대한 강력한 보호자입니다.

반대로,M2 대 식세포는 트리거 된 Th2 세포 유래 IL4 에 의해 활성화 된 대 식세포의’다르게 유발 된’범주이다. 이 시스템은 고전적으로 활성화 된 M1 대 식세포의 시트와 반대되는 케모카인 및 사이토 카인의 대체 패널의 전달을 유도한다.

소위 M2 대 식세포는 또한 염증 억제제로보고되었으며 종양 진행과 관련이 있습니다. M2 대 식세포는 iNOS 의 발현을 낮추고 IL-10 과 같은 항 염증성 사이토 카인을 방출하고 t 세포 증식을 감소시켜 항원 제시를 감소시킨다. 세포에서 종양을 미세 환경(TME)호출되었 종양 연결된 세포(Tam)및 그들은 생산할 수 있 cytokines,염증 중재자,chemokines,여러 가지 성장 요인,그리고 다른 분자. 실제로,탐가 잘못된 경우로 간주 거대세포는 삼켜,이러한 세포는 것을 잃은 또는 대부분의 자신의 능력을 탐식. 그들은 이중 역할을하며 양면으로 보입니다:종양의 초기 단계에서 M1 표현형을 채택하는 항 종양 특징을 가지고 있습니다. 그러나 후기 종양의 경우 TAMs 는 종양 촉진 M2 유사 표현형으로 변합니다. 종양 진행 하는 동안,M2 세포 호의 침략의 종양세포 생산하여 대량의 사이토카인,성장인자,ECM-리모델링과 분자 관 종양 세포 확대 이동,그리고 신생.

TME 에서 적응 면역계는 악성 세포의 싸움에서 중추적 인 역할을합니다. 적응성 면역 시스템의 고유 한 기능을 개발하는 매우 특정 응답을 통해 고도의 특정한 항원에 있는 수용체의 B 세포는(B-cell receptor)and T-cells(T-cell receptor). 으로는 항원 결합한 B-or T-cell receptor,개발의 강력한 antigen-specific 면역 반응이 발생과 함께 성장의 수명이 긴 메모리 셀입니다. 에서 면역반응에 대하여 종양세포,APCs 종양을 소개하는 항원의 컨텍스트에서 중요한 복잡한 조직 적합성 클래스 I 고 클래스 II 분자 및 CD8+고 CD4+T-인식세포 종양을 항해 특이 T 세포에 적용할 수 있습니다.

림프 조직에서 한 후,첫 번째 APC-유도 활성화,CD8+T-cells 에서 행동 세포 매개 세포 독성 및 기능을 파괴하는 세포와 함께 수정된 자 항원을 세포로 식별되는 비 self. CD8+T 세포는 종양 세포에 대한 면역 반응에서 중요한 선수입니다. 다른 한편으로,CD4+T-cells 에 대한 도움말을 제공합니 CD8+T 세포로 분화는 다양한 형태의 도우미 CD4+T-을 통해 세포 릴리스의 특정 cytokines. CD28-B7-1 및 CD28-B7-2 와 같은 공동 자극 경로는 CD4+및 CD8+t 세포를 활성화시켜 사이토 카인 분비,증식 및 세포 용해 특성의 획득 및 tme 의 부위로 이동하는 능력을 유도한다.

또 다른 핵심 지점에서의 싸움한 면역 시스템에 대하여 종양 세포는 면역 검사점,특정 수용체는 두 차례의 신호 또는(분자 억제 또는 공동 물질로 분자,각각). 다양한 유형의 암은 T 세포 신호를 차단하여 면역계의 공격으로부터 스스로를 보존합니다. 특히,TME,CD4+T-cells 을 획득 차별화 마커의 규제 T 세포(Tregs)되고,중요한 부정적인 레귤레이터의 면역 시스템을 가능하여 블록 호스트의 항암 면역 반응이다. 면역 반응은 또한 림프 조직에서 CD4+t 세포 기능을 제어하는 세포 독성 T 림프구 관련 항원 4(CTLA4)에 의해 차단 될 수 있습니다. 에 TME 으로,활성 T 세포를 시작하시 coinhibitory PD1receptor,CD4+T helper and CD8+T cytotoxic 릴리스 IFN-γ 유도하는 대식세포 종양을 죽이는 활동과 표현의 PDL1 여 종양 세포 및 세포니다(그림 1). PD-1 은 또한 수지상 세포 및 대 식세포에 특이 적으로 존재하는 PD-L2(B7-DC)를 결합시킨다. 이러한 특정 패턴의 표현,건 PD L2 에서 활약할 수 있는 림프 기관하는 동안 PD L1 촉진 자 공차 주변에서 조직입니다. 그러나,면역 조절에서 PD-L2 의 역할은 아직 명확하게 확립되지 않았다.

그림,그림 등을 보관하는 외부 파일입니다. 개체 이름은 jtd-09-12-4863-f1.jpg

이 계획은 종양 미세 환경에서 다른 면역 세포 유형에 대한 PD-1/PD-L1 의 발현을보고합니다. 활성화 된 CD8+T 세포는 PD1 수용체를 나타낸다. CD4+T 헬퍼 세포는 종양 세포 및 종양 관련 대 식세포(TAM)에 의해 PDL1 의 발현을 유도하는 IFNy 를 방출하여 활성화 된 T 세포를 억제한다. 또한,TMA 에 발현 된 PD1 에 결합하는 PDL1 은 식균 작용의 감소를 초래하는”나를 먹지 마라”신호로서 작용한다. 따라서 PD1/PD-L1 억제제는 CD8+t 세포와 TAM 항 종양 활성을 모두 잠금 해제하여 매우 효과적 일 수 있습니다.

에 TME 때 PDL1+셀 만나 종양 특정 PD1+/CD8+T cells,이 후자는 기능이 비활성화됩니다. 또한,TREG 세포에 의한 CTLA4 발현은 CD8+T 세포 및 종양 세포 사멸에 의한 사이토 카인의 방출을 억제한다.

현재 암 면역 요법을 기반으로 overpassing 는 억제 중 하나에 의해 현지 처리는 면역 조절 분자 TME 포함하여,면역 체크 포인트는 일반적인 면역 시스템의 활성화. 연구 된 첫 번째 분자 인 ipilimumab 은 면역 검사 점에 대한 표적 약물입니다. 그것은 단일 클론항체(MoAbs)을 억제하는 바인딩 CTLA-4 수용체 표현에 대 T 세포의 ligands,B7-1B7-2,위치한 세포의 표면에는 현재 항이지만 표면에서의 악성 세포입니다. 후속 연구는 pd-1:PD-L1/PD-L2 면역 학적 축에 관심을 돌 렸습니다.

더 나은 승인의 암 면역학이 가져다주 개발의 여러 가지 MoAbs 할 수있는 역 면역 반응을 통해 봉쇄 방법-1/PD L1 축입니다. 안티 PD-L1 및 안티 PD1MoAbs:MoAbs 의 두 가지 다른 클래스가 존재한다. Atezolizumab,Durvalumab 및 Avelumab 은 pd-L1 을 차단하고 PD-1 수용체와의 상호 작용을 방지하는 유전자 변형 Fc 단편을 갖는 항 PDL1 분자,IgG1 이소 형이다. 한편,항-PD-1 모압,니볼루맙 및 펨브롤리주맙은 각각 완전 인간 및 인간화,IgG4 모압이다. 그들은 PD-1 수용체와 천연 리간드 인 PD-L1 과 PD-L2(1)사이의 결합을 차단합니다. 이러한 모든 MoAbs 과 매우 유망한 활동에서 임상 연구 결과를 달성,전반적인 반응률(ORR)의 약 20%에서 선택하지 않은 그에 주로 사전 처리 NSCLC 환자는(1).

임상 결과의 대부분은 치료 첫 8 주 동안 약 50%의 초기에 발생하며 시간이 길어질 수 있습니다. 튼튼한 목적(일부 또는 전체)응답에 다음과 같은 항 PD1 치료에 도달한 환자에서 고급 흑색종(31-44%의 환자)및 신장세포암(22-25%)와 확장 전반적인 생존과 비교해 기존의 치료.

항 PD1/PDL1 치료가 왜 그렇게 효과적입니까? 이 질문에 대한 답은 부분적으로 tams 가 tumorigenic 과정에서 발휘하는 다각적 인 역할에 상주 할 수 있습니다.

지난 수십 년 동안,Tam 발견되었다 효과에서 항암제 치료,하지만 최근 아마 데이터 변경이 일반적인 전망했다. 종양에서 TAMs 의 지적은 2 세기 전부터 관찰되었습니다. 현재까지,그럼에도 불구하고,그들의 항암 역할은 일반적으로 간과되었습니다. 지만 TMAs 는 가장 효과적인에 관여하는 세포 antitumor 활동,그것은 분명 많은 양의 단단한 암은 격렬하게로 붐비는 Tam 및 이 세포가 연결되어 더 임상 응답입니다. 사실,높은 농도의 Tam 에 종양이 될 것으로 보인과 상관 빈약한 예후,늦게 단계의 종양하고 높은 전이성 평가. 숫자의 임상 시험범 사이의 관계를 대량의 Tam 및소 예 후기 때문에 TMAs 활동을 수 있습니다 또한 영향을 종양의 개발,진보 및 전이 공정(3).

이전 연구에서,와이즈맨,Gordon,그리고 동료 입증하는 신호의 규정 단백질은 알파(오)—는’먹지 않아요 나는 수용체 표현에 대식세포와 결합 CD47″마커의 자”,현재의 표면에 어떤 암세포. 자기 신호는 식균 작용 과정을 재정의하는 강력한 브레이크입니다. 실제로,상호작용 발생이 오막에 존재하는 수용체의 세포 표면에”먹지 말라 저에게 마커”CD47 단백질 막으로 정의 유비쿼터스”마커의 자”와의 표면에 존재하는 후보 목표 세포(또는 입도).

CD47,대체로 식균 작용을 억제하고 모든 건강한 세포에서 풍부하게 발현된다. 는 신호 궁극적으로 꺼집 cytoskeletal myosin II,그렇지 않으면은 매우 활성화 프로세스의 침몰 외부 셀룰라이나 파티클 효율적입니다. Myosin II 가에서 중요한 역할을 여러,cytoskeletal 집약적인 활동의 세포 및 식균작용은 또한 선호에 의해성 셀룰라이나 파티클,그리고 myosin II 다음에서 중요한 역할을 한다.

그를 억제하는 것이 신호에서 다양한 업스트림이나 다운스트림 포인트에서 CD47-오 pathway 수 있습니다 마찬가지로들에게 휘감는 것은”자기는”세포는 더 효율적입니다. 사실,최근에,그것을 설명하는 대식세포의 식세포 활동은 차단 간의 상호 작용 CD47 및 오 및 이 치료 전략이 현재의 대상 여러 가지 과학적인 실험에서 암 치료(4).

또 다른 중요한 조각이 최근에이 복잡한 퍼즐에 삽입되었습니다. 고든 등. 마우스와 인간 Tam 모두 PD-1 과 M2 유사 표면 프로파일(5)을 발현한다는 것을 보여 주었다. 이러한 작가는 것을 증명 PDL1 바인딩을 macrophage PD1 로 행동”먹지 말라 저에게”신호의 표현 PD1 에 M2 대식세포가 연결되어 감소세포 활동(그림 1). 실제로는 다음과 같다는 식의 PD1 에 Tam 향상으로 늦게 단계에서 질병의 주요 인간의 암 그리고 시간에 따라 마우스 암 모델입니다. 또한,TAM PD1 식 감소와 연관된 식세포 기능 및 차단 PD1/PDL1 축 될 듯 관련 체외에서 장기간의 생존에 마우스 암세포 in vivo 증가 TMA 및 식세포 종양의 성장을 감소에 대식세포 종속적인 방법입니다. PD-1 발현은 수지상 세포,자연 킬러 세포,B 세포 및 T 세포를 포함하여 TME 에서 상이한 면역 세포 유형을 방해한다. 고든 등. (5)는 대 식세포를 포함하여이 개념을 확장하고 PD-1 발현이 적응적이고 타고난 면역계를 따라 면역을 차단하는 일반적인 시스템임을 제안했다. 이 결론은 중요한 치료 영향에는 하나의 돌(반 PD1 나 PD L1 억제제)두 가지 조류는 죽을 수 있습(타고난하고 면역 적응 프로세스). 이 수 있는 더 이유를 설명 면역 억제제에 대한 PD1 나 PD L1 있도록 효과적인 암 환자에서 경우에도 영향을 받는 매우 적극적인 형태입니다. 또한,각각 CD47 및 PD-L1 에 대한 SIRPa 및 PD-1 의 결합은 독립적으로 TAMS 에 의한 식균 작용에 영향을 미친다. CD47 및 PD-L1 모두의 블록이 시험 관내 및 생체 내에서 종양 세포에 대한 식균 활성을 회복시킬 수 있음을 보여 주었다. 따라서 체크 포인트 억제제와 시너지 효과를 낼 수있는 TAMS 표적 치료법을 개발하는 것이 가능해질 것입니다.

중 하나의 중요한 포인트의 관리에서 환자를 치료 면역 억제제에 대한 정확한 선택을 종양의에 응답하여 이러한 혁신적인 치료입니다. PD-L1 의 Immunohistochemical(IHC)검출은 현재 가장 검증 된 바이오 마커이며 현재 pembrolizumab 으로 치료할 NSCLC 환자의 선택을위한 임상 실습에 사용됩니다. 고든 등이보고 한 새로운 연구 결과. (5)진단 과정에 영향을 줄 수도 있습니다. 실제로,환자들 암에 의해 영향을 받을 정기적으로 처리되는 반대로 PD1/antiPD-L1 약물의 효과 PD1 막힘 TMAs 에서 인간의 악성 종양은 절대 저평가할 수 없습니다. 우리는 대 식세포에서 PD1 의 IHC 평가가 항 PD1/PD-L1 면역 요법에 대한 환자의 선택에 도움이 될 수 있다고 제안한다.

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