Klebsiella granulomatis (Granuloma inguinal)

Microbiología

Calymmataobacterium granulomatis es un organismo intracelular que causa una infección de transmisión sexual ulcerante, conocida como donovanosis o granuloma inguinal (1). Sin embargo, existe cierto debate sobre la clasificación del organismo causal. Se sugirió un vínculo entre las especies de C. granulomatis y Klebsiella sobre la evidencia de reactividad cruzada antigénica hace algún tiempo (40). Un informe más reciente ha demostrado una estrecha similitud entre C. granulomatis y Klebsiella pneumoniae y K. rhinoscleromatis, y los autores sugieren que el organismo causal se reclasifique como K. granulomatis comb nov (4, 9).

Epidemiología

La transmisión de C. granulomatis suele ser sexual. Se han notificado casos raros de transmisión durante el parto y casos ocasionales de transmisión no sexual. Las principales zonas endémicas de la donovanosis se encuentran en la India, el Brasil, Sudáfrica, Papua Nueva Guinea y entre los aborígenes australianos. En los últimos veinte años, la prevalencia de la donovanosis ha disminuido significativamente y se han notificado pocos casos en la actualidad, incluso en países donde la prevalencia fue una vez alta.

La donovanosis se ha asociado con un aumento del riesgo de infección por VIH. En Durban, donde la infección por el VIH se había introducido recientemente, la proporción de hombres con donovanosis e infección por el VIH aumentó significativamente a medida que aumentó la duración de las lesiones, lo que sugiere que el VIH se adquirió a través de relaciones sexuales en presencia de úlceras (34).

Manifestaciones clínicas

La donovanosis generalmente comienza con ulceración en la región ano-genital. La diseminación a los ganglios linfáticos locales es seguida por ulceración de la piel que recubre los ganglios linfáticos. Las úlceras se caracterizan por un crecimiento lento, ausencia de dolor y friabilidad. Las lesiones hipertróficas que se destacan de la piel circundante son comunes. Se han descrito lesiones orales primarias. En las mujeres, las lesiones pueden afectar el cuello uterino y el tracto reproductivo superior. Las complicaciones incluyen destrucción de tejidos, cicatrización, desarrollo de linfedema genital, diseminación hematógena a huesos y vísceras y carcinoma escamoso.

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Diagnóstico de laboratorio

No hay protocolos establecidos para el aislamiento rutinario y las pruebas de susceptibilidad a antibióticos de C. granulomatis, aunque es posible cultivar C. granulomatis en cultivos de monocitos de sangre periférica humana y en células Hep 2 después de descontaminar muestras de biopsia con antibióticos adecuados (10, 23). El diagnóstico de la donovanosis depende principalmente de demostrar la presencia de organismos intracelulares (denominados cuerpos de Donovan) en células mononucleares grandes como quistes intracitoplasmáticos Gram negativos llenos de cuerpos profundamente manchados que pueden tener apariencia de alfiler de seguridad (33).

El análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) utilizando un sistema de detección colorimétrica ahora se puede utilizar en laboratorios de diagnóstico de rutina y se ha desarrollado una PCR múltiple de úlcera genital que incluye C. granulomatis (11, 29).

Patogénesis

C. granulomatis es una infección intracelular en la que el organismo se ve en forma de cuerpos de Donovan secuestrados dentro de histiocitos grandes. Se ha sugerido que la incapacidad de C. granulomatis para crecer extracelularmente está relacionada con la falta del gen transportador de sacarosa (scrA) que se encuentra en otras especies de Klebsiella. Se observa una respuesta inflamatoria granulomatosa que conduce a la destrucción de tejidos locales y ulceración cutánea.

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SUSCEPTIBILIDAD IN VITRO E IN VIVO

Solo tres artículos reportan resultados de experimentos in vitro con agentes quimioterapéuticos (6, 12, 39). Chen et al. (12) demostraron que la estreptomicina, la penicilina, la clortetraciclina y el cloranfenicol tienen efectos aditivos contra C. granulomatis in vitro cuando se administran en combinación (Tabla 1).

Se han realizado numerosos intentos fallidos para encontrar un modelo animal para la donovanosis. En 1931 DeMonbreun et al. se informó de una infección exitosa de los párpados de macacos con tejido extraído de lesiones humanas de donovanosis, pero estas lesiones se resolvieron espontáneamente (15). Hasta ahora no ha sido posible evaluar la actividad antibiótica frente a C. granulomatis en un modelo animal.

TERAPIA ANTIMICROBIANA

C. granulomatis se encuentra principalmente en histiocitos grandes. La elección lógica de la terapia es, por lo tanto, un antibiótico con buena actividad contra bacterias Gram negativas, con buena solubilidad lipídica y capaz de lograr una alta relación de concentración intracelular a extracelular. La recaída puede ocurrir si el tratamiento se toma por un tiempo demasiado corto. En el futuro, la donovanosis puede ser una infección adecuada para el tratamiento con antibióticos encapsulados en liposomas.

Fármaco de elección

La tabla 2 resume los datos de los ensayos terapéuticos más importantes. Para obtener una bibliografía completa de los ensayos de medicamentos para la donovanosis hasta 1991, se remite a los lectores a un artículo de revisión (44).

Los medicamentos del grupo de las tetraciclinas se han utilizado ampliamente en el tratamiento de la donovanosis durante muchos años, generalmente con excelentes resultados. Muchas pautas publicadas para el tratamiento de la donovanosis (por ejemplo, la Organización Mundial de la Salud, los Centros para el Control de Enfermedades) recomiendan el uso de tetraciclinas como terapia de primera elección. Se han notificado casos individuales bien documentados de resistencia a la tetraciclina (35) y el medicamento pareció ineficaz en infecciones contraídas en Vietnam (47). Se puede suponer que las diferentes formas de tetraciclina tienen una eficacia equivalente. La doxiciclina es ahora generalmente preferible a las alternativas para facilitar la administración (dos veces al día).

Se han reportado excelentes resultados con cotrimoxazol en India (26) y África (28). Se han notificado dos fracasos del tratamiento con cotrimoxazol en América del Sur (38).

El cloranfenicol es ampliamente utilizado para el tratamiento de la donovanosis en Papúa Nueva Guinea (30), generalmente con buenos resultados. La larga experiencia con el uso de cloranfenicol para una variedad de infecciones en Papua Nueva Guinea ha demostrado que la toxicidad hematológica es rara en esta población. Si bien el cloranfenicol puede considerarse un tratamiento de elección en melanesios, las preocupaciones sobre la toxicidad potencial limitarían su uso en otros lugares. Un trabajo reciente de América del Sur sugiere que el tianfenicol, un congénere del cloranfenicol, que tiene la conveniencia de una administración diaria y supuestamente no conlleva el riesgo de toxicidad hematológica, es de eficacia comparable (5).

La ceftriaxona puede dar buenos resultados en casos de recaída crónica que no han respondido a una variedad de otros antibióticos (32). La azitromicina semanal o diaria tiene una actividad útil que puede convertirla en un medicamento valioso para su uso en pacientes poco compatibles (7). También se han notificado buenos resultados con azitromicina en pacientes que han fracasado en otras terapias (31). En la India, un estudio inicial con norfloxacina mostró buenos resultados (43).

Tanto la eritromicina como la lincomicina dan buenos resultados en la donovanosis, aunque solo se han realizado unos pocos ensayos y la experiencia es limitada. La estreptomicina fue durante muchos años el principal fármaco utilizado en el tratamiento de la donovanosis. Continuó en uso en la India hasta 1971 (27) y, más recientemente, se ha evaluado en combinación con tetraciclina (28). La mayoría de los médicos ahora prefieren seleccionar antibióticos con menos toxicidad y mayor facilidad de administración. La gentamicina también muestra actividad útil, pero no se ha utilizado mucho (30).

La ampicilina dio buenos resultados cuando se usó en soldados estadounidenses en Vietnam (8), pero los resultados en otros ensayos han sido pobres. Johnson informó de un fracaso del tratamiento con ampicilina en 1991 (22). Según las pruebas disponibles, la ampicilina no se puede recomendar como tratamiento de primera línea.

Terapia combinada

Solo se ha notificado un ensayo en el que se comparó la monoterapia con la terapia combinada en el tratamiento de la donovanosis (28). En este estudio, se comparó la estreptomicina con tetraciclina con el cotrimoxazol y no se observaron diferencias significativas en los resultados en los dos grupos. Se han notificado buenos resultados en el tratamiento de mujeres embarazadas con eritromicina y lincomicina combinadas en Australia (3). Un pequeño número de pacientes se trataron con combinaciones de estreptomicina más penicilina o cloranfenicol y con cloranfenicol más tetraciclina.

La eficacia de los antibióticos en el tratamiento de la donovanosis se ha evaluado en gran medida en ensayos abiertos a pequeña escala. No se han notificado comparaciones aleatorizadas de terapia y el ensayo de estreptomicina y tetraciclina en comparación con cotrimoxazol descrito anteriormente (28) es una de las pocas comparaciones no aleatorizadas publicadas. Las pautas de tratamiento publicadas tienden a favorecer a los antibióticos del grupo de las tetraciclinas sobre las alternativas, pero no ofrecen razones explícitas para adoptar esta opción. Sobre la base de los datos publicados que figuran en la Tabla 2 y de los perfiles conocidos de reacciones adversas, los siguientes antibióticos deben considerarse tratamientos de primera línea para la donovanosis: azitromicina, eritromicina, quinolonas fluoradas y doxiciclina. La dosis utilizada en los ensayos notificados se establece en la Tabla 2. En general, la mayoría de los antibióticos se administran en dosis convencionales. La mayoría de los médicos continúan el tratamiento hasta que las lesiones sanan y algunos prolongan el período de tratamiento con la esperanza de reducir la recaída. Con frecuencia, una o dos semanas de tratamiento es suficiente para lesiones tempranas pequeñas, pero puede ser necesario continuar el tratamiento durante 2-3 meses para las pacientes femeninas con infección pélvica extensa.

Situaciones especiales

Infección diseminada

La diseminación hematógena diseminada es una complicación potencialmente mortal de la donovanosis. En un informe de casos y una revisión de 18 informes publicados anteriormente, 7 de los 19 casos fallecieron, incluido el tema del informe del caso (37).De los curados, cinco se curaron con tetraciclina, dos con estreptomicina y uno con cloranfenicol.Dos autores han notificado un tratamiento exitoso de la enfermedad diseminada con estreptomicina y tetraciclina combinadas (13, 14). Paterson sugiere que la eficacia de la azitromicina en otras formas de la enfermedad la convierte en la opción más prometedora para pacientes con infección diseminada, aunque su uso en esta rara situación aún no se ha notificado (37). Aboga por la terapia diaria inicial durante una semana, seguida de una dosis semanal durante 4-6 semanas.

Embarazo

La donovanosis tiene una tendencia a extenderse rápidamente durante el embarazo y a mostrar una menor respuesta a la terapia con antibióticos. Muchos de los casos notificados de diseminación hematógena se han relacionado con desgarros durante el parto de una lesión cervical infectada. Cordero ha descrito a un paciente que respondió bien al tratamiento combinado con estreptomicina y minociclina (14). Muchos antibióticos de primera línea están contraindicados en el embarazo. La eritromicina se considera segura para su uso durante el embarazo y se han notificado resultados satisfactorios en mujeres embarazadas con eritromicina sola (20) o en combinación con lincomicina (3).

Donovanosis en pacientes con VIH

Jardim ha descrito dos pacientes con infección por VIH que no respondieron al tratamiento extendido con combinaciones de cotrimoxazol, tetraciclina y tianfenicol (21). Esto sugiere que algunos pacientes pueden requerir un tratamiento vigoroso con regímenes combinados parenteral de dosis altas. En un estudio reciente realizado en Sudáfrica, 18 mujeres embarazadas con VIH y donovanosis no diferían significativamente en términos de resultados en comparación con las mujeres sin VIH (20).

Terapia alternativa

Los medicamentos de segunda línea que se pueden considerar para pacientes que no responden o son intolerantes a los medicamentos de primera línea enumerados anteriormente incluyen ampicilina, cloranfenicol, tianfenicol, lincomicina, estreptomicina, cotrimoxazol y gentamicina. Antes de la introducción de antibióticos, se utilizaron con éxito los siguientes tratamientos para el tratamiento de la donovanosis: tartrato de antimonio potásico intravenoso y otros antimoniales trivalentes, escisión quirúrgica de lesiones, fulguración diatérmica, tratamiento local con podofilina, radiación ultravioleta y radioterapia (44).

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TERAPIA COMPLEMENTARIA

Se requieren medidas quirúrgicas complementarias para pacientes con complicaciones como formación de abscesos, fístulas, estenosis y elefantiasis (36). La cirugía conlleva el riesgo de diseminar infecciones activas si se lleva a cabo sin cobertura de antibióticos.

Los pacientes con úlceras malolientes extensas se benefician de la adición de penicilina a los regímenes de tratamiento y bañando las úlceras en soluciones de permanganato de potasio diluido.

CRITERIOS DE VALORACIÓN PARA LA MONITORIZACIÓN DE LA TERAPIA

Los pacientes se pueden monitorizar clínicamente observando la cicatrización y la reepitelización de las úlceras. Se pueden realizar frotis repetidos de lesiones para controlar la desaparición de los cuerpos de Donovan, aunque esto rara vez se realiza fuera del contexto de los ensayos clínicos. Idealmente, el seguimiento debe extenderse hasta 18 meses, ya que puede ocurrir una recaída tardía después de la curación. En casos de larga data, se debe realizar una biopsia para excluir cambios malignos.

PREVENCIÓN

Dado que la donovanosis se transmite por vía sexual, el tratamiento siempre debe abordar las cuestiones del tratamiento de la pareja, la educación sanitaria y la detección de otras infecciones de transmisión sexual, especialmente la sífilis, que a menudo acompaña a la donovanosis. Se debe ofrecer a las parejas sexuales expuestas un examen y tratamiento si se encuentran lesiones. Se puede ofrecer tratamiento epidemiológico a personas expuestas asintomáticas que estén preocupadas por infectarse.

CONTROVERSIAS, ADVERTENCIAS, COMENTARIOS

El debate todavía continúa sobre la mejor nomenclatura para el organismo causante. Aragao y Vianna cultivaron originalmente una bacteria pleomórfica de lesiones ulcerosas y la identificaron como C. granulomatis (2), pero varios estudios sugirieron un vínculo con la especie de Klebsiella. Tras el advenimiento de la PCR, la secuenciación del ADN de los genes 16SrRNA y phoE demostró que C. granulomatis tenía una similitud superior al 99% con Klebsiella pneumoniae y K. rhinoscleromatis y se presentó una propuesta para reclasificar el organismo causante como K. granulomatis comb nov (4, 9). Sin embargo, Kharsany et al realizaron un análisis filogenético de C. granulomatis basado en secuencias de genes ARNr 16S y encontraron que las cepas tenían similitudes de solo 95% y 94% respectivamente con los géneros Klebsiella y Enterobacter (24).

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