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免疫チェックポイント阻害剤抗プログラム細胞死1(PD-1)/プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)は、現在、非小細胞肺癌患者(NSCLCs) 過去2年間、抗PD−1阻害剤、ニボルマブ(OPDIVO、Bristol−Myers Squibb)およびペンブロリズマブ(KEYTRUDA、Merck SharpおよびDohme Corporation)ならびに抗PD−L1阻害剤アテゾリズマブ(TECENTRIQ、Genentech Oncology)は、米国によって承認され 第一選択療法の上または後の進行を伴う進行したNSCLCを有する患者の治療における食品医薬品局(FDA)。 確かに、欧州医薬品庁(EMA)は、同じ適応症のためにニボルマブとペンブロリズマブを承認しています。 最近では、ペンブロリズマブはまた、進行した疾患を有するNSCLCsの第一選択療法のために、米国および欧州の両方の機関によって推奨されている。 さらに、NSCLC患者の治療のために、デュルバルマブ(MEDI4736、アストラゼネカ)およびアベルルマブ(MSB0010718C、Merck KGaA&ファイザー)の2つの他の薬がastrazenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZenec AstraZeneca)が検討されている(1)。

肺癌治療におけるこれらの偉大な成果は、腫瘍細胞と免疫系との間の親密な相互作用を明らかにした積極的な研究の年に従います。

よく確立されているように、腫瘍細胞は、効果的な抗腫瘍応答に関与する主要成分の破壊につながる複雑でしばしば重複するメカニズムの範囲を使用して、免疫系による制御および破壊を回避することができる。

適応性と免疫系の特定の構造は、自己と非自己との間の差別を可能にし、外来病原体や感染した自己組織を攻撃することを可能にする。 非特異的な最初の行の障壁は、生得的なシステムの役割です。 それは、抗原提示細胞(Apc)、樹状細胞、乳腺細胞、組織球、およびマクロファージを含む大量の成分を含む。 逆に、適応免疫系は、ヘルパー CD4+T細胞、細胞傷害性CD8+T細胞および抗体放出性形質細胞の産生を誘導する。

単核食細胞システム(MPS)による食作用は、自然免疫に関与する主要なプロセスの一つである。 MPSの二つの主要な細胞型は、組織およびマクロファージに入るために循環を出るときにマクロファージに分化する単球であり、すべての組織に存在する。 マクロファージに健康な細胞間のあるタイプの病気にかかった細胞を含む多数のターゲットを、食作用させる独特に有効な容量があります。 しかし、マクロファージは、その外国のゲノム(にもかかわらず、腫瘍を知覚し、攻撃するために失敗します2)。 Tヘルパー細胞のサイトカインパネルによって誘導される偏光マクロファージの二つの異なる相であるマクロファージの二つの主要な表現型がある:M1とM2。 M1表現型は、LPS(リポ多糖)やサイトカインなどの微生物剤が放出されると、Thelper1細胞によって活性化される。 M1マクロファージは、腫瘍細胞を根絶する能力を有し、微生物に対する強力なプロテクターである。

逆に、M2マクロファージは、トリガーされたTh2細胞由来のIL4によって活性化されたマクロファージの”異なるトリガー”カテゴリです。 このシステムは古典的に活動化させたM1大食細胞のシートと反対であるcytokinesおよびchemokinesの代わりとなるパネルの配達を引き起こします。

いわゆるM2マクロファージはまた、炎症阻害剤として報告されており、腫瘍の進行に関連している。

いわゆるM2マクロファージは、炎症抑制剤 M2マクロファージは、iNOSの発現を低下させ、IL-10などの抗炎症性サイトカインを放出し、T細胞増殖を減少させ、抗原提示を減少させる。 腫瘍微小環境(TME)内のマクロファージは、腫瘍関連マクロファージ(TAMs)と呼ばれており、サイトカイン、炎症メディエーター、ケモカイン、いくつかの成長因子、および他の分子を産生することができる。 これらの細胞は食作用する能力のほとんどまたはすべてを失っているように見えるので、実際に、TAMは、貪食巨細胞と考えられる場合、誤った名称です。 彼らは二重の役割を果たし、二面性であるように見える:腫瘍の初期段階では、彼らはM1表現型を採用する抗腫瘍機能を有する。 しかし、後期腫瘍では、TAMsは腫瘍促進M2様表現型に変化する。 腫瘍進行中に、M2マクロファージは、大量のサイトカイン、成長因子およびECMリモデリング分子を産生することにより、腫瘍細胞の浸潤を支持し、拡大、動

TMEでは、適応免疫系は悪性細胞の戦いにおいて極めて重要な役割を果たしています。

TMEでは、適応免疫系は悪性細胞の戦いにおいて 適応免疫系は、B細胞(B細胞受容体)およびT細胞(T細胞受容体)上の高度に特異的な抗原受容体を介して高度に特異的な応答を発達させる独特の能 抗原がB細胞またはT細胞受容体に結合すると、強力な抗原特異的免疫応答の発生は、長寿命の記憶細胞の増殖とともに起こる。 腫瘍細胞に対する免疫応答において、Apcは、主要組織適合遺伝子複合体クラスIおよびクラスII分子の文脈で腫瘍抗原を導入し、CD8+およびCD4+T細胞は、特定のT細胞受容体を介して腫瘍抗原を認識する。リンパ組織では、最初のAPC誘導活性化後、CD8+T細胞は細胞媒介性細胞毒性で作用し、修飾された自己抗原を有する細胞および非自己と同定された細胞を破壊する能力を有する。

リンパ組織では、CD8+T細胞は、細胞媒介性細胞毒性で作用し、修飾された自己抗原を有する細胞および非自己と同定された細胞を破壊する能力を有する。 CD8+T細胞は、腫瘍細胞に対する免疫応答において重要なプレーヤーである。 一方、CD4+T細胞は、CD8+T細胞のための助けを提供し、特異的サイトカインの放出を介して様々なタイプのヘルパー CD4+T細胞に分化する。 CD2 8−B7−1およびCD2 8−B7−2のような共刺激経路は、CD4+およびCD8+T細胞を活性化し、サイトカイン分泌、増殖および細胞溶解特性の獲得およびTME

腫瘍細胞に対する免疫系の戦いのもう一つの重要なポイントは、いわゆる免疫チェックポイント、信号をオフまたはオンにする特定の受容体( さまざまなタイプの癌はt細胞信号の妨害によって免疫組織の攻撃からの彼ら自身を維持します。 特に、TMEでは、CD4+T細胞は調節性T細胞(Treg)の分化マーカーを獲得し、宿主の抗腫瘍免疫応答を遮断することができる免疫系の重要な負の調節因子となる。 免疫応答はまた、リンパ組織におけるCD4+T細胞機能を制御する細胞傷害性tリンパ球関連抗原4(CTLA4)によって遮断することもできる。 TMEでは、活性化されたT細胞がcoinhibitory PD1受容体を示し始めるにつれて、cd4+TヘルパーおよびCD8+T細胞傷害性放出IFN-γは、マクロファージ腫瘍殺傷活性および腫瘍細胞およびマクロファージによるPDL1の発現を誘導する(図1)。 PD−1はまた、樹状細胞およびマクロファージ上に特異的に存在するPD−L2(B7−DC)にも結合する。 発現のこれらの特定のパターンは、PD-L1が末梢組織における自己寛容を促進する一方で、PD-L2はリンパ器官で活性であり得ることを示唆している。 しかしながら、免疫調節におけるPD−L2の役割は、まだ明確には確立されていない。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。 オブジェクト名はjtdです-09-12-4863-f1...このスキームは、腫瘍微小環境における異なる免疫細胞型に対するPD-1/PD-L1の発現を報告する。 活性化されたCD8+T細胞はPD1受容体を示す。 CD4+tヘルパー細胞は、腫瘍細胞および腫瘍関連マクロファージ(TAM)によるPDL1の発現を誘導するIfn Γを放出し、したがって活性化T細胞を阻害する。 さらに、TMA上で発現されたPD1に結合するPDL1は、食作用活性の低下をもたらす「don’t eat m e」シグナルとして作用する。 したがって、PD1/PD−L1阻害剤は、CD8+t細胞およびTAM抗腫瘍活性の両方を解除する、非常に有効であり得る。TMEでは、PDL1+細胞が腫瘍特異的PD1+/CD8+T細胞を満たす場合、これらの後者は機能的に不活性化される。 さらに、Treg細胞によるCTLA4発現は、CD8+T細胞および腫瘍細胞死滅によるサイトカインの放出を阻害する。

現在のがん免疫療法は、免疫チェックポイントを含むTME内の免疫調節分子の局所的な取り扱いおよび免疫系の一般的な活性化によって、この阻害を過剰に通過させることに基づいている。 研究された最初の分子であるイピリムマブは、免疫チェックポイントに対する標的薬物である。 抗原を示すが悪性の細胞の表面でない細胞の表面にあるリガンド、B7-1およびB7-2が付いているT細胞で表現されるCTLA-4受容器の結合を禁 その後の研究は、PD−1:PD−L1/PD−L2免疫学的軸に注目している。

癌免疫学のより良い認識は、PD-1/PD-L1軸の遮断を介して免疫応答を逆転させることができるいくつかのMoabの開発をもたらした。 2つの異なるクラスのMoabが存在する:抗PD−L1および抗PD1Moab。 Atezolizumab、Durvalumab、およびAvelumabは、PD-L1をブロックし、PD-1受容体との相互作用を防止する遺伝子改変Fc断片を有する抗PDL1分子、Igg1アイソタイプである。 一方、抗PD−1Moab、ニボルマブおよびペンブロリズマブは、それぞれ完全ヒトおよびヒト化Igg4Moabである。 それらは、PD−1受容体とその天然リガンドであるPD−L1およびPD−L2との間の結合を遮断する(1)。 これらすべてのMoabは臨床試験において非常に有望な活性を示し、未選択および重度の前処理NSCLC患者において約20%の全体的奏効率(ORR)を達成している(1)。

臨床結果の大部分は早期に起こり、治療の最初の8週間で約50%であり、時間内に延長される可能性があります。

臨床結果の大部分は早期に起こ 抗PD1療法後の耐久性のある目的(部分的または完全な)応答は、進行した黒色腫(患者の31-44%)および腎細胞癌(22-25%)の患者においても、従来の治療法と比較して全生存期間が延長されている。なぜ抗PD1/PDL1療法が非常に効果的なのですか?

この質問に対する答えは、TAMsが腫瘍形成過程において発揮する多面的な役割に部分的に存在する可能性がある。

過去数十年の間に、TAMsは抗癌療法で無効であることが判明していますが、最近のデータはおそらくこの共通の見解を変えています。

腫瘍のTamの注目は2世紀前から観察されています。 それにもかかわらず、現在まで、彼らの抗癌の役割は通常見落とされていました。 Tmaは抗腫瘍活性に関与する最も効果的な細胞であるが、大量の固形癌がTamで激しく混雑しており、これらの細胞がより悪い臨床反応に関連している 実際,腫よう中のTamの高濃度は予後不良,後期腫よう期および高い転移率と相関していると思われる。 TMAs活性が腫瘍の発生、進行および転移プロセスにも影響を及ぼす可能性があるため、多くの臨床試験では、大量のTamと予後の低下との関係が示されています(3)。以前の研究では、Weissman、Gordonらは、シグナル調節タンパク質α(SIRPa)-「私を食べない」受容体—がマクロファージ上で発現し、いくつかの癌細胞の表面に存在するCD47「自 自己シグナリングは、食作用プロセスを上書きする強力なブレーキです。 実際、マクロファージ表面に存在するSIRPa膜受容体は”don’t eat me marker”とcd47膜タンパク質との間に相互作用が生じ、ユビキタスな”自己のマーカー”と定義され、候補標的細胞(または粒子)の表面に存在する。

CD47は、広く食作用を阻害し、豊富にすべての健康な細胞に発現されています。

そのシグナル伝達は最終的に細胞骨格ミオシン-IIをオフにし、それ以外の場合は外来細胞または粒子を効率的に巻き込む非常に活発なプロセスを ミオシンIIは、マクロファージの複数の細胞骨格集約的な活動に重要な役割を持っており、食作用はまた、細胞または粒子の剛性によって支持され、ミオシンIIは再びキーであることが示されています。そのため、CD47-SIRPa経路の様々な上流または下流の点でこのシグナル伝達を阻害することは、同様に「自己」細胞の巻き込みをより効率的にすることができる。

実際、最近、マクロファージの貪食活性は、CD47とSIRPaとの相互作用を遮断することで構成されており、この治癒戦略は現在、癌治療におけるいくつかの科学的試験の標的であることが説明されている(4)。もう一つの重要な部分は、最近、この複雑なパズルに挿入されています。

Gordon et al. マウスとヒトの両方のTamがPD-1とM2様の表面プロファイルを発現していることが示されている(5)。 これらの研究者は、マクロファージPD1に結合するPDL1が「don’t eat me」シグナルとして作用し、M2マクロファージ上のPD-1の発現が貪食活性の低下と関連していることを証明しました(図1)。 実際に、Tam上のPD−1の発現は、ヒト原発性癌における疾患の後期段階で、およびマウス癌モデルにおける時間に沿って増強されることが示されている。 また、TAM PD-1発現が減少食作用能力と関連付けられていたし、PD1/PDL1軸をブロックするマウス癌細胞の長期生存にin vitroで関連しているとin vivoで増加したTMA食作用とマクロファージ依存的な方法で腫瘍増殖を減少させたように見えた。 PD−1発現は、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞およびT細胞を含む、TME中の異なる免疫細胞型を阻害する。 Gordon et al. (5)マクロファージを含むこの概念を拡張し、PD-1発現は適応免疫系および自然免疫系に沿って免疫を遮断するための一般的なシステムであることを提 この結論は、1つの石(抗PD1またはPD-L1阻害剤)で2羽の鳥を殺すことができるという点で、重要な治療上の意味を有する(自然免疫および適応免疫 これは、非常に攻撃的な形態の影響を受けても、PD1またはPD-L1に対する免疫チェックポイント阻害剤が癌患者において非常に効果的である理由をさらに説明することができます。 さらに、SirpaおよびPD−1のCD4 7およびPD−L1への結合は、それぞれ、独立して、TAMによる食作用に影響を及ぼす。 CD4 7およびPD−L1の両方のブロックが、in vitroおよびin vivoで腫瘍細胞に対する貪食活性を回復し得ることが示されている。 したがって、チェックポイント阻害剤と相乗効果を発揮するTAMS標的療法の開発が可能になる。

免疫チェックポイント阻害剤で治療される患者の管理における重要なポイントの一つは、これらの革新的な治療に応答する腫瘍の正確な選択 PD-L1の免疫組織化学的(IHC)検出は、現時点で最も検証されたバイオマーカーであり、現在、ペンブロリズマブで治療されるNSCLC患者の選択のための臨床実 Gordonらによって報告された新しい発見。 (5)診断プロセスにも影響を与える可能性があります。 実際、癌に罹患した患者は日常的に抗PD-1/抗PD-L1薬で治療されるが、ヒト悪性腫瘍におけるTmaに対するPD-1閉塞の影響を過小評価することはでき 我々は、マクロファージにおけるPD1のIHC評価は、抗PD1/PD-L1免疫療法のための患者の選択に役立つかもしれないことを示唆している。

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