PMC

immun checkpoint inhibitorok anti-programozott sejthalál 1(PD-1) / programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1) jelenleg változik a megközelítés kezelésére nem kissejtes tüdőrákos betegek (NSCLCs). Az elmúlt 2 évben az Egyesült Államok jóváhagyta az anti-PD-1 inhibitorokat, a nivolumabot (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) és a pembrolizumabot (KEYTRUDA, Merck Sharp és Dohme Corporation), valamint az anti-PD-L1 inhibitort, az atezolizumabot (TECENTRIQ, Genentech Oncology). Food and Drug Administration (FDA) a fejlett NSCLC-ben szenvedő betegek kezelésében, progresszióval az első vonalbeli terápián vagy azt követően. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) ugyanarra a javallatra jóváhagyta a nivolumabot és a Pembrolizumabot. Az utóbbi időben a pembrolizumabot mind az amerikai, mind az európai ügynökségek ajánlották az előrehaladott betegségben szenvedő NSCLC-k első vonalbeli terápiájára. Továbbá két másik gyógyszert, mint a durvalumabot (MEDI4736, AstraZeneca) és az avelumabot (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer) is vizsgálnak NSCLC-betegek kezelésére (1).

ezek a tüdőrák terápiában elért nagyszerű eredmények több éves aktív kutatást követnek, amely feltárta a tumorsejtek és az immunrendszer közötti intim kölcsönhatást.

a jól bevált, tumorsejtek képesek elkerülni az immunrendszer kontrollját és pusztulását egy sor komplex és gyakran egymást átfedő mechanizmus segítségével, amelyek a hatékony tumorellenes válaszban részt vevő kulcsfontosságú összetevők megzavarásához vezetnek.

az immunrendszer alkalmazkodóképessége és sajátos szerkezete lehetővé teszi az én megkülönböztetését a nem önmagától, és lehetővé teszi idegen kórokozók és fertőzött önszövetek támadását. A nem specifikus első vonalbeli akadály a veleszületett rendszer szerepe. Nagy mennyiségű komponenst tartalmaz, beleértve az antigént bemutató sejteket (APCs), a dendritikus sejteket, a mastocitákat, a histiocitákat és a makrofágokat. Éppen ellenkezőleg, az adaptív immunrendszer indukálja a segítő CD4+ T-sejtek, citotoxikus CD8+ T-sejtek és antitest-felszabadító plazmasejtek termelését.

a mononukleáris fagocita rendszer (MPS) fagocitózisa a veleszületett immunitás egyik fő folyamata. Az MPS két fő sejttípusa a monociták, amelyek a keringésből kilépve megkülönböztetik a makrofágokat az összes szövetben jelen lévő szövetekbe és makrofágokba való belépéshez. A makrofágok egyedülállóan hatékony kapacitással rendelkeznek a fagocitózis több célpontjára, beleértve bizonyos típusú beteg sejteket az egészséges sejtek között. A makrofágok azonban idegen genomjaik ellenére nem érzékelik és támadják meg a daganatokat (2). A makrofágoknak két fő fenotípusuk van, amelyek a polarizált makrofágok két különböző fázisa, amelyeket a T-helper sejtek citokin paneljei indukálnak: az M1 és az M2. Az M1 fenotípust a Thelper1 sejtek aktiválják, amikor mikrobiális szerek, például LPS (lipopoliszacharid) és citokinek szabadulnak fel. Az M1 makrofágok képesek a tumorsejtek felszámolására, és erős védelmet nyújtanak a mikrobák ellen.

éppen ellenkezőleg, az M2 makrofágok a kiváltott Th2 sejtből származó IL4 által aktív makrofágok “másképp kiváltott” kategóriái. Ez a rendszer indukálja egy alternatív kemokinek és citokinek panelt, amely ellentétes a klasszikusan aktivált M1 makrofágok lapjával.

az úgynevezett m2 makrofágokat gyulladásgátlóként is jelentették, és összefüggésbe hozták a tumor progressziójával. Az M2 makrofágok csökkentik az iNOS expresszióját, felszabadítják a gyulladáscsökkentő citokineket, például az IL-10-et, és csökkentik a T-sejt proliferációját, csökkentve az antigén bemutatását. A tumor mikrokörnyezetén (TME) belüli makrofágokat tumorhoz társuló makrofágoknak (Tam-ok) nevezik, és képesek citokineket, gyulladásos mediátorokat, kemokineket, számos növekedési faktort és más molekulákat termelni. Valójában a TAM egy téves elnevezés, ha óriási sejtnek tekintik, amely felfalja, mivel úgy tűnik, hogy ezek a sejtek elvesztették a fagocitózra való képességük nagy részét vagy egészét. Kettős szerepet játszanak, és úgy tűnik, hogy kétarcúak: a daganatok korai szakaszában daganatellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek elfogadják az M1 fenotípust. A késői stádiumú tumor esetén azonban a TAMs tumor-elősegítő m2-szerű fenotípusgá változik. Közben tumor progresszió, M2 makrofágok szívességet invázió a daganatos sejtek által termel nagy mennyiségű citokinek, növekedési faktorok, valamint az ECM-átalakítás molekulák, valamint ellenőrzési daganatos sejtek tágul, mozog, s angiogenezis.

a TME-ben az adaptív immunrendszer döntő szerepet játszik a rosszindulatú sejtek elleni küzdelemben. Az adaptív immunrendszer egyedülálló képességgel rendelkezik arra, hogy a B-sejtek (B-sejt receptor) és a T-sejtek (T-sejt receptor) nagyon specifikus antigénreceptorain keresztül rendkívül specifikus válaszokat fejlesszen ki. Mivel az antigén kötődik a B – vagy T-sejt receptorhoz, egy erős antigén-specifikus immunválasz kialakulása a hosszú élettartamú memóriasejtek növekedésével együtt történik. A tumorsejtek elleni immunválaszban az APCs tumor antigéneket vezet be az I. és II. osztályú nagy hisztokompatibilitási komplex molekulák összefüggésében, valamint a CD8 + és CD4 + T-sejtek egy specifikus T-sejt receptoron keresztül felismerik a tumorantigéneket.

a limfoid szövetben az első APC-indukált aktiváció után a CD8 + T-sejtek sejtmediált citotoxicitással hatnak, és képesek elpusztítani a módosított önantigénekkel rendelkező sejteket, valamint a nem self-ként azonosított sejteket. A CD8 + T-sejtek fontos szerepet játszanak a tumorsejtek elleni immunválaszban. Másrészt a CD4 + T-sejtek segítséget nyújtanak a CD8 + T sejtek számára, és különféle típusú segítő CD4+ T-sejtekké differenciálódnak specifikus citokinek felszabadulása révén. A cd28-B7 – 1 és CD28-B7-2 társstimuláló utak aktiválják a CD4 + és CD8 + T sejtet, citokinek szekrécióját indukálják, proliferációt és citolitikus tulajdonságok megszerzését, valamint a TME helyeire való migrációra való képességet.

az immunrendszer tumorsejtek elleni küzdelmének másik kulcsfontosságú pontja az úgynevezett immunellenőrzési pontok, specifikus receptorok, amelyek vagy kikapcsolják vagy bekapcsolják a jelet (gátló molekulák vagy együtt stimuláló molekulák). Különböző típusú rákok megőrzik magukat az immunrendszer támadásától a T-sejt jel blokkolásával. Különösen a TME-ben a CD4 + T-sejtek megszerzik a szabályozó T-sejtek (Tregek) differenciálódási markereit, amelyek az immunrendszer kritikus negatív szabályozóivá válnak, amelyek képesek blokkolni a gazdaszervezet tumorellenes immunválaszát. Az immunválaszt blokkolhatja a citotoxikus T lymphocytához kapcsolódó 4 antigén (CTLA4) is, amely szabályozza a CD4+ T sejt működését a limfoid szövetekben. A TME, mint az aktivált T sejtek elkezdenek kiállítás a coinhibitory PD1 receptor, a CD4+ T helper, illetve CD8+ citotoxikus T kiadás IFN-γ, amely serkenti a makrofágok daganat gyilkolássza a kifejezés PDL1 tumor sejtek, valamint a makrofágok (1.Ábra). A PD-1 A kifejezetten dendritikus sejteken és makrofágokon jelen lévő PD-L2-t (B7-DC) is megköti. Ezek az expressziós minták arra utalnak, hogy a PD-L2 aktív lehet a limfoid szervekben, míg a PD-L1 elősegíti az öntoleranciát a perifériás szövetekben. A PD-L2 immunmodulációban betöltött szerepe azonban még nem egyértelmű.

egy külső fájl, amely képet, illusztrációt stb. Az objektum neve jtd-09-12-4863-f1.jpg

a rendszer a PD-1/PD-L1 expresszióját jelenti a tumor mikrokörnyezetének különböző immunsejtjein. Az aktivált CD8 + T sejtek Pd1 receptort mutatnak. A CD4 + T helper sejtek felszabadítják az IFNy-t, amely a tumorsejtek és a tumorhoz kapcsolódó makrofágok (TAM) által indukálja a pdl1 expresszióját, ezáltal gátolva az aktivált T-sejteket. Továbbá, a PDL1-nek a TMA-n kifejezett kötődése “ne egyen engem” jelként működik, ami a fagocitikus aktivitás csökkenését eredményezi. Ezért a PD1 / PD-L1 inhibitorok nagyon hatékonyak lehetnek, felszabadítva mind a CD8 + T sejteket, mind a tam daganatellenes aktivitását.

a TME-ben, amikor a PDL1 + sejtek találkoznak a daganatspecifikus PD1 + / CD8 + T sejtekkel, ezek az utóbbiak funkcionálisan deaktiválódnak. Továbbá a Treg-sejtek CTLA4 expressziója gátolja a citokinek CD8+ T-sejtek és tumorsejtek általi felszabadulását.

a jelenlegi rákos immunterápiák ezen gátlás túlteljesítésén alapulnak, akár a TME immunoregulációs molekuláinak helyi kezelésével, beleértve az immunellenőrzési pontokat és az immunrendszer általános aktiválásával. Az első vizsgált molekula, az ipilimumab egy célzott gyógyszer egy immunellenőrző pont ellen. Ez egy monoklonális antitest (MoAbs), amely gátolja a T-sejteken expresszált CTLA-4 receptor kötődését ligandumaival, B7-1-jével és B7-2-jével, olyan sejtek felületén, amelyek antigéneket mutatnak, de nem a rosszindulatú sejtek felületén. A későbbi vizsgálatok a PD-1:PD-L1/PD-L2 immunológiai tengelyre fordították a figyelmet.

a rák immunológiájának jobb elismerése számos olyan Moab kifejlesztését eredményezte, amelyek képesek visszafordítani az immunválaszt a PD-1/PD-L1 tengely blokádján keresztül. A MoAbs két különböző osztálya létezik: az anti-PD-L1 és az anti-PD1 MoAbs. Az Atezolizumab, a Durvalumab és az Avelumab anti-PDL1 molekulák, az IgG1 géntechnológiával módosított Fc fragmensekkel rendelkező izotípusok, amelyek blokkolják a PD-L1-et, és megakadályozzák a PD-1 receptorral való kölcsönhatását. Másrészt az anti-PD-1 MoAbs, a Nivolumab és a Pembrolizumab teljesen humán, illetve humanizált IgG4 Moab. Ezek gátolják a PD-1 receptor és természetes ligandumai, a PD-L1 és a PD-L2 (1) közötti kötődést. Mindezek a Moab-ok nagyon ígéretes aktivitást mutattak a klinikai vizsgálatokban, a teljes válaszarány (ORR) körülbelül 20% volt a nem kiválasztott és erősen előre kezelt nem kissejtes TÜDŐCARC-betegségben szenvedő betegeknél (1).

a klinikai eredmények többsége korán, a kezelés első nyolc hetében körülbelül 50% – ban fordul elő, és idővel meghosszabbodhat. Tartós cél (részleges vagy teljes) válaszok következő anti-PD1 terápia elérték is a betegek előrehaladott melanoma (31-44% – a betegek), illetve a vesesejtes karcinóma (22-25%) a kiterjesztett teljes túlélés összehasonlítva a hagyományos terápiák.

miért olyan hatékony az anti-PD1/PDL1 terápia? A kérdésre adott válasz részben abban a sokrétű szerepben rejlik, amelyet a TAMs tumorigén folyamatokban fejt ki.

az elmúlt évtizedekben a TAMs hatástalannak bizonyult a rákellenes terápiában, de a legfrissebb adatok talán megváltoztatták ezt a közös nézetet. A tumorokban a TAMs észlelését két évszázaddal ezelőtt figyelték meg. A mai napig azonban rákellenes szerepüket általában figyelmen kívül hagyták. Bár a tumorellenes aktivitásban a TMAs a leghatékonyabb sejtek, nyilvánvaló, hogy nagy mennyiségű szilárd rák vadul tele van Tamokkal, és hogy ezek a sejtek rosszabb klinikai válaszhoz kapcsolódnak. Valójában úgy tűnik, hogy a tumorok magas koncentrációja korrelál a rossz prognózissal, a késői tumor stádiumával és a magas metasztatikus sebességgel. Számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy összefüggés van a nagy mennyiségű Tam és a csökkent prognózis között, mivel a TMAs aktivitás befolyásolhatja a tumor fejlődését, a progressziót és a metasztázis folyamatát is (3).

egy korábbi vizsgálatban Weissman, Gordon és munkatársai bebizonyították, hogy az alfa (SIRPa) jelszabályozó fehérje—a “ne egyen meg” receptor—makrofágokon expresszálódik, és megköti az egyes rákos sejtek felszínén jelen lévő CD47 “self markert”. Az önjelzés egy erős fék, amely felülbírálja a fagocitózis folyamatát. Valójában kölcsönhatás lép fel a makrofágok felületén jelen lévő SIRPa membránreceptor ,mint “ne egyen meg engem marker” és a CD47 membránfehérje között, amelyet mindenütt jelen lévő “self marker” – ként határoznak meg, és amely jelen van a jelölt célsejt (vagy részecske) felületén.

CD47, nagymértékben gátolja a fagocitózist, és bőségesen expresszálódik minden egészséges sejten. Ez a jelzés végül kikapcsolja a cytoskeletalis myosin-II-t, ami egyébként hatékonyabbá teszi az idegen sejt vagy részecske beborításának nagyon aktív folyamatát. A Myosin-II létfontosságú szerepet játszik a makrofágok többszörös, cytoskeletalis intenzív aktivitásában, és a fagocitózist szintén elősegíti egy sejt vagy részecske merevsége, és a myosin-II ismét kulcsfontosságúnak bizonyult.

tehát, ha a CD47-SIRPa útvonal különböző upstream vagy downstream pontjain gátolja ezt a jelzést, szintén hatékonyabbá teheti az “Ön” sejtek elnyelését. Valójában a közelmúltban kifejtették, hogy a makrofág fagocitikus aktivitása a CD47 és a SIRPa közötti kölcsönhatás blokkolásából áll, és ez a gyógyulási stratégia jelenleg számos, a rákterápiában végzett tudományos vizsgálat célpontja (4).

egy másik fontos darab a közelmúltban került beillesztésre ebben a komplex puzzle-ben. Gordon et al. kimutatták, hogy mind az egér, mind az emberi tamok PD-1-et, valamint egy m2-szerű felületi profilt (5) fejeztek ki. Ezek a szerzők bebizonyították, hogy a pdl1 makrofághoz kötődő Pd1 “ne egyél meg” jelként működik, és a PD-1 kifejezése az M2 makrofágokon csökkent fagocitikus aktivitással kapcsolódik (1.ábra). Valójában kimutatták, hogy a PD-1 kifejeződése a TAMs-en fokozódik a betegség késői stádiumában az elsődleges emberi rákokban, valamint az egérrák modellekben. Sőt, TAM PD-1 kifejezés volt kapcsolódó kedvezményes fagocita képesség, valamint a blokkoló PD1/PDL1 tengely úgy tűnt, hogy a kapcsolódó in vitro, hogy hosszabb túlélés egér a rák sejtek in vivo megnövekedett TMA fagocitózis, csökkent a tumor növekedés a makrofág-függő módon. A PD-1 expresszió gátolja a TME különböző immunsejtjeit, beleértve a dendritikus sejteket, a természetes gyilkos sejteket, a B-sejteket és a T-sejteket. Gordon et al. (5) kiterjesztette ezt a fogalmat, beleértve a makrofágokat is, és javasolta, hogy a PD-1 kifejezés egy általános rendszer az immunitás blokkolására az adaptív és veleszületett immunrendszer mentén. Ennek a következtetésnek fontos terápiás következményei vannak, mivel egy kővel (anti-PD1 vagy PD-L1 inhibitor) két madár elpusztítható (veleszületett és adaptív immunfolyamatok). Ez tovább magyarázhatja, hogy a Pd1 vagy a PD-L1 elleni immunellenőrző inhibitorok miért olyan hatékonyak a rákos betegeknél, még akkor is, ha nagyon agresszív formák befolyásolják őket. Ezenkívül a SIRPa és a PD-1-CD47, illetve a PD-L1 kötései önállóan befolyásolják a fagocitózist a TAMS által. Kimutatták, hogy mind a CD47, mind a PD-L1 blokkja in vitro, mind in vivo helyreállíthatja a fagocitikus aktivitást a tumorsejtek ellen. Ezért lehetővé válik olyan TAMS-célzott terápiák kifejlesztése, amelyek szinergizálódhatnak a check point inhibitorokkal.

az immun checkpoint inhibitorokkal kezelendő betegek kezelésének egyik kulcsfontosságú pontja a tumorok pontos kiválasztása, akik reagálnak ezekre az innovatív kezelésekre. A PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) kimutatása jelenleg a leginkább validált biomarker, és jelenleg a klinikai gyakorlatban alkalmazzák a PEMBROLIZUMABBAL kezelendő NSCLC betegek kiválasztására. A Gordon et al. (5) a diagnosztikai folyamatra is hatással lehet. Valójában, míg a rák által érintett betegeket rutinszerűen kezelik anti-PD-1/antiPD-L1 gyógyszerekkel, a PD-1 elzáródásának a TMAs-ra gyakorolt hatását nem lehet alábecsülni. Javasoljuk, hogy a makrofágokban a Pd1 IHC értékelése segíthet az anti PD1 / PD-L1 immunterápiás betegek kiválasztásában.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé. A kötelező mezőket * karakterrel jelöltük