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Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires mort cellulaire antiprogrammée 1 (PD-1) / ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) modifient actuellement l’approche de traitement des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Au cours des 2 dernières années, les inhibiteurs anti-PD-1, le nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) et le pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck Sharp et Dohme Corporation) et l’inhibiteur anti-PD-L1, l’atézolizumab (TECENTRIQ, Genentech Oncology) ont été approuvés par les États-Unis. Food and Drug Administration (FDA) dans le traitement des patients atteints d’un CPNPC avancé avec progression sur ou après le traitement de première intention. En effet, l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) a approuvé le Nivolumab et le Pembrolizumab pour la même indication. Ces derniers temps, le pembrolizumab a également été recommandé par les agences américaines et européennes pour le traitement de première intention des CPNPC atteints d’une maladie avancée. En outre, deux autres médicaments comme le durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) et l’avelumab (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer) sont en cours d’examen pour le traitement des patients atteints de CPNPC (1).

Ces grandes réalisations dans le traitement du cancer du poumon font suite à des années de recherche active qui ont révélé l’interaction intime entre les cellules tumorales et le système immunitaire.

Bien établies, les cellules tumorales sont capables d’éviter le contrôle et la destruction par le système immunitaire en utilisant une gamme de mécanismes complexes et souvent superposés qui conduisent à la perturbation des composants clés impliqués dans la réponse antitumorale efficace.

L’adaptabilité et la structure spécifique du système immunitaire permettent la discrimination entre soi et le non-soi et permettent d’agresser les agents pathogènes étrangers et les tissus auto-infectés. La barrière de première ligne non spécifique est le rôle du système inné. Il contient une grande quantité de composants, y compris les cellules présentatrices d’antigènes (APC), les cellules dendritiques, les mastocytes, les histiocytes et les macrophages. Au contraire, le système immunitaire adaptatif induit la production de lymphocytes T CD4+ auxiliaires, de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et de plasmocytes libérant des anticorps.

La phagocytose par le système phagocytaire mononucléaire (MPS) est l’un des principaux processus impliqués dans l’immunité innée. Les deux principaux types cellulaires de la MPS sont les monocytes, qui se différencient des macrophages lorsqu’ils sortent de la circulation pour entrer dans les tissus et les macrophages, présents dans tous les tissus. Les macrophages ont une capacité particulièrement efficace de phagocyter plusieurs cibles, y compris certains types de cellules malades parmi les cellules saines. Cependant, les macrophages ne perçoivent pas et n’attaquent pas les tumeurs malgré leurs génomes étrangers (2). Il existe deux phénotypes principaux de macrophages qui sont deux phases différentes de macrophages polarisés induits par des panneaux de cytokines de cellules auxiliaires T: M1 et M2. Le phénotype M1 est activé par les cellules Thelper1 lorsque des agents microbiens tels que le LPS (lipopolysaccharide) et les cytokines sont libérés. Les macrophages M1 ont la capacité d’éradiquer les cellules tumorales et sont de puissants protecteurs contre les microbes.

Au contraire, les macrophages M2 sont une catégorie de macrophages « déclenchés différemment » rendus actifs par l’IL4 dérivée de la cellule Th2 déclenchée. Ce système induit la délivrance d’un panneau alternatif de chimiokines et de cytokines opposé à la feuille de macrophages M1 activés classiquement.

Les macrophages dits M2 ont également été rapportés comme inhibiteurs de l’inflammation et ont été associés à la progression tumorale. Les macrophages M2 diminuent l’expression des iNOS, libèrent des cytokines anti-inflammatoires telles que l’IL-10 et diminuent la prolifération des lymphocytes T, réduisant ainsi la présentation de l’antigène. Les macrophages dans le microenvironnement tumoral (EMT) ont été appelés macrophages associés aux tumeurs (TMT) et ils sont capables de produire des cytokines, des médiateurs inflammatoires, des chimiokines, plusieurs facteurs de croissance et d’autres molécules. En effet, le TAM est un terme impropre s’il est considéré comme une cellule géante qui dévore, car ces cellules semblent avoir perdu la majeure partie ou la totalité de leur capacité à phagocyter. Ils jouent un double rôle et semblent être à deux visages: au stade précoce des tumeurs, ils présentent des caractéristiques antitumorales adoptant le phénotype M1. Cependant, avec une tumeur à un stade avancé, les TAM se transforment en phénotype de type M2 favorisant la tumeur. Au cours de la progression tumorale, les macrophages M2 favorisent l’invasion des cellules néoplasiques en produisant une grande quantité de cytokines, de facteurs de croissance et de molécules de remodelage ECM et contrôlent l’expansion, le déplacement et l’angiogenèse des cellules néoplasiques.

Dans l’EMT, le système immunitaire adaptatif joue un rôle central dans la lutte contre les cellules malignes. Le système immunitaire adaptatif a la capacité unique de développer des réponses hautement spécifiques à travers des récepteurs antigéniques hautement spécifiques sur les cellules B (récepteur des cellules B) et les cellules T (récepteur des cellules T). Comme un antigène se lie au récepteur des lymphocytes B ou T, le développement d’une forte réponse immunitaire spécifique à l’antigène se produit avec la croissance de cellules de mémoire à longue durée de vie. Dans la réponse immunitaire contre les cellules tumorales, les APC introduisent des antigènes tumoraux dans le contexte de molécules majeures du complexe d’histocompatibilité de classe I et de classe II et les lymphocytes T CD8+ et CD4+ reconnaissent les antigènes tumoraux à travers un récepteur de lymphocytes T spécifique.

Dans le tissu lymphoïde, après la première activation induite par l’APC, les lymphocytes T CD8+ agissent dans une cytotoxicité médiée par les cellules et ont la capacité de détruire les cellules avec des auto-antigènes modifiés et des cellules identifiées comme non auto. Les lymphocytes T CD8+ sont des acteurs importants de la réponse immunitaire contre les cellules tumorales. D’autre part, les lymphocytes T CD4+ aident les lymphocytes T CD8+ et se différencient en différents types de lymphocytes T auxiliaires CD4 + grâce à la libération de cytokines spécifiques. Des voies de co-stimulation telles que CD28-B7-1 et CD28-B7-2 activent les lymphocytes T CD4+ et CD8+, induisant la sécrétion de cytokines, la prolifération et l’acquisition de propriétés cytolytiques et la capacité de migrer vers des sites d’EMT.

Un autre point clé dans la lutte du système immunitaire contre les cellules tumorales sont les points de contrôle immunitaires, des récepteurs spécifiques qui éteignent ou activent le signal (molécules inhibitrices ou molécules co-stimulantes, respectivement). Divers types de cancers se préservent de l’attaque du système immunitaire en bloquant le signal des lymphocytes T. En particulier, dans l’EMT, les lymphocytes T CD4+ acquièrent les marqueurs de différenciation des lymphocytes T régulateurs (Treg), devenant des régulateurs négatifs cruciaux du système immunitaire capables de bloquer la réponse immunitaire antitumorale de l’hôte. La réponse immunitaire peut également être bloquée par l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4) qui contrôle la fonction des lymphocytes T CD4 + dans le tissu lymphoïde. Dans l’EMT, au fur et à mesure que les lymphocytes T activés commencent à présenter le récepteur coinhibitoire PD1, l’assistant CD4 + T et la libération cytotoxique CD8 + T IFN-γ qui induit l’activité de destruction tumorale des macrophages et l’expression de PDL1 par les cellules tumorales et les macrophages (Figure 1). PD-1 lie également PD-L2 (B7-DC) qui est présent spécifiquement sur les cellules dendritiques et les macrophages. Ces schémas d’expression particuliers suggèrent que PD-L2 peut être actif dans les organes lymphoïdes tandis que PD-L1 favorise l’auto-tolérance dans les tissus périphériques. Cependant, le rôle de PD-L2 dans l’immunomodulation n’est pas encore clairement établi.

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Le schéma rapporte l’expression de PD-1 /PD-L1 sur différents types de cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral. Les lymphocytes T CD8+ activés présentent un récepteur PD1. Les cellules auxiliaires T CD4+ libèrent de l’IFNy qui induit l’expression de la PDL1 par les cellules tumorales et les macrophages associés à la tumeur (TAM), inhibant ainsi les cellules T activées. De plus, la liaison de PDL1 à PD1 exprimée sur TMA agit comme un signal « ne me mangez pas » qui entraîne une diminution de l’activité phagocytaire. Par conséquent, les inhibiteurs PD1 / PD-L1 peuvent être très efficaces, libérant à la fois les lymphocytes T CD8 + et l’activité antitumorale TAM.

Dans l’EMT, lorsque les cellules PDL1+ rencontrent des cellules T PD1+/CD8+ spécifiques à la tumeur, ces dernières sont fonctionnellement désactivées. De plus, l’expression de CTLA4 par les cellules Treg inhibe la libération de cytokines par les cellules T CD8+ et la destruction des cellules tumorales.

Les immunothérapies actuelles contre le cancer reposent sur le dépassement de cette inhibition, soit par la manipulation locale des molécules immunorégulatrices dans l’EMT, y compris les points de contrôle immunitaires, soit par l’activation générale du système immunitaire. La première molécule étudiée, l’ipilimumab, est un médicament ciblé contre un point de contrôle immunitaire. C’est un anticorps monoclonal (MoAbs) qui inhibe la liaison du récepteur CTLA-4 exprimé sur les lymphocytes T avec ses ligands, B7-1 et B7-2, situés à la surface des cellules qui présentent des antigènes mais pas à la surface des cellules malignes. Des études ultérieures ont porté l’attention sur l’axe immunologique PD-1: PD-L1 / PD-L2.

Une meilleure reconnaissance de l’immunologie du cancer a conduit au développement de plusieurs MOAB capables d’inverser la réponse immunitaire par le blocage de l’axe PD-1/PD-L1. Deux classes différentes de MoAbs existent : les MoAbs anti-PD-L1 et anti-PD1. L’Atézolizumab, le Durvalumab et l’Avelumab sont des molécules anti-PDL1, des isotypes d’IgG1 avec des fragments de Fc génétiquement modifiés, qui bloquent le PD-L1 et empêchent son interaction avec le récepteur PD-1. D’autre part, les MoAbs anti-PD-1, le Nivolumab et le Pembrolizumab sont respectivement entièrement humains et humanisés, les MOABS IgG4. Ils bloquent la liaison entre le récepteur PD-1 et ses ligands naturels, PD-L1 et PD-L2 (1). Tous ces MOAB ont montré une activité très prometteuse dans les études cliniques, atteignant un taux de réponse global (ROR) d’environ 20% chez les patients non sélectionnés et fortement prétraités au CPNPC (1).

La majorité des résultats cliniques se produisent tôt, environ 50% au cours des huit premières semaines de traitement, et peuvent être prolongés dans le temps. Des réponses objectives durables (partielles ou complètes) après un traitement anti-PD1 ont également été atteintes chez les patients atteints de mélanome avancé (31 à 44% des patients) et de carcinome à cellules rénales (22 à 25%) avec une survie globale prolongée par rapport aux traitements conventionnels.

Pourquoi le traitement anti-PD1/PDL1 est-il si efficace? La réponse à cette question réside peut-être en partie dans le rôle multiforme des TAM dans les processus tumorigènes.

Au cours des dernières décennies, les TAM se sont révélées inefficaces dans le traitement anticancéreux, mais des données récentes ont peut-être changé cette vision commune. La note de TAMs dans les tumeurs a été observée depuis deux siècles. À ce jour, néanmoins, leur rôle anticancéreux était généralement négligé. Bien que les TMA soient les cellules les plus efficaces impliquées dans l’activité antitumorale, il est clair qu’une grande quantité de cancers solides sont très encombrés de TAM et que ces cellules sont liées à une réponse clinique plus mauvaise. En fait, la forte concentration de TAMs dans une tumeur semble être corrélée avec un mauvais pronostic, un stade tumoral tardif et un taux métastatique élevé. Un certain nombre d’essais cliniques ont démontré une relation entre une grande quantité de TAMs et un pronostic réduit, car l’activité des TMA peut également influencer le développement, la progression et le processus de métastase de la tumeur (3).

Dans une étude précédente, Weissman, Gordon et ses collègues ont prouvé que la protéine régulatrice du signal alpha (SIRPa) — un récepteur « ne me mangez pas” — est exprimée sur les macrophages et se lie au « marqueur de soi » CD47, présent à la surface de certaines cellules cancéreuses. L’auto-signalisation est un frein puissant qui remplace le processus de phagocytose. En effet, l’interaction naît entre le récepteur membranaire SIRPa présent à la surface des macrophages comme « marqueur ne me mange pas” et la protéine membranaire CD47, définie comme « marqueur de soi ” omniprésent et présente à la surface de la cellule cible candidate (ou particule).

CD47, inhibe largement la phagocytose et est abondamment exprimé sur toutes les cellules saines. Cette signalisation éteint finalement la myosine-II du cytosquelette, ce qui rend le processus très actif d’engloutissement d’une cellule ou d’une particule étrangère efficace. La myosine-II joue un rôle essentiel dans les activités multiples et intensives du cytosquelette des macrophages et la phagocytose est également favorisée par la rigidité d’une cellule ou d’une particule, et la myosine-II s’est à nouveau révélée être la clé.

Ainsi, l’inhibition de cette signalisation à divers points en amont ou en aval de la voie CD47-SIRPa peut également rendre l’engloutissement des cellules « auto” plus efficace. En effet, récemment, il a été expliqué que l’activité phagocytaire des macrophages consiste à bloquer l’interaction entre CD47 et SIRPa et que cette stratégie de guérison est actuellement la cible de plusieurs essais scientifiques en cancérothérapie (4).

Une autre pièce importante a récemment été insérée dans ce puzzle complexe. Gordon et coll. ont montré que les TAM de souris et d’humains exprimaient PD-1 et un profil de surface de type M2 (5). Ces auteurs ont prouvé que la liaison de PDL1 au macrophage PD1 agit comme un signal « ne me mangez pas » et que l’expression de PD-1 sur les macrophages M2 est liée à une diminution de l’activité phagocytaire (Figure 1). En effet, il a été montré que l’expression de la PD-1 sur les TAMs est améliorée à un stade avancé de la maladie dans les cancers humains primaires et au fil du temps dans les modèles de cancer de souris. De plus, l’expression de TAM PD-1 était associée à une capacité phagocytaire réduite et le blocage de l’axe PD1 / PDL1 semblait être lié in vitro à une survie prolongée des cellules cancéreuses de souris et in vivo à une phagocytose accrue de TMA et à une croissance tumorale réduite d’une manière dépendante des macrophages. L’expression de PD-1 entrave différents types de cellules immunitaires dans l’EMT, y compris les cellules dendritiques, les cellules tueuses naturelles, les cellules B et les cellules T. Gordon et coll. (5) a étendu ce concept aux macrophages et proposé que l’expression de PD-1 soit un système général de blocage de l’immunité le long du système immunitaire adaptatif et inné. Cette conclusion a des implications thérapeutiques importantes, car avec une pierre (un inhibiteur anti-PD1 ou PD-L1), deux oiseaux peuvent être tués (processus immunitaires innés et adaptatifs). Cela pourrait expliquer en outre pourquoi les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires contre PD1 ou PD-L1 sont si efficaces chez les patients cancéreux, même s’ils sont affectés par des formes très agressives. De plus, les liaisons de SIRPa et de PD-1 respectivement avec CD47 et PD-L1 affectent indépendamment la phagocytose par les TAMS. Il a été montré que le bloc de CD47 et de PD-L1 peut restaurer l’activité phagocytaire contre les cellules tumorales in vitro et in vivo. Par conséquent, il deviendra possible de développer des thérapies ciblées sur les TAMS qui pourraient se synergiser avec des inhibiteurs de points de contrôle.

L’un des points cruciaux dans la prise en charge des patients à traiter avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires est la sélection précise des tumeurs qui répondront à ces traitements innovants. La détection immunohistochimique (IHC) de la PD-L1 est actuellement le biomarqueur le plus validé et elle est actuellement utilisée en pratique clinique pour la sélection des patients en CPNPC à traiter par le pembrolizumab. Les nouvelles conclusions rapportées par Gordon et al. (5) peut également avoir un impact sur le processus de diagnostic. En effet, alors que les patients atteints de cancer sont systématiquement traités avec des médicaments anti-PD-1 / antiPD-L1, les effets du blocage de PD-1 sur les AMT dans les tumeurs malignes humaines ne peuvent être sous-estimés. Nous suggérons que l’évaluation IHC de la PD1 dans les macrophages pourrait aider à la sélection des patients pour une immunothérapie anti PD1 / PD-L1.

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