PMC

Immuunitarkistuspisteen estäjät anti-ohjelmoitu solukuolema 1 (PD-1) / ohjelmoitu solukuolema ligandi 1 (PD-L1) muuttavat parhaillaan lähestymistapaa ei-pienisoluisten keuhkosyöpäpotilaiden (NSCLCs) hoitoon. Viimeisten 2 vuoden aikana Yhdysvalloissa on hyväksytty anti-PD-1-estäjät nivolumabi (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) ja pembrolitsumabi (KEYTRUDA, Merck Sharp ja Dohme Corporation) sekä anti-PD-L1-estäjä atezolitsumabi (TECENTRIQ, Genentech Oncology). Food and Drug Administration (FDA) sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka etenevät ensilinjan hoidon aikana tai sen jälkeen. Euroopan lääkevirasto (EMA) on hyväksynyt nivolumabin ja Pembrolitsumabin samaan käyttöaiheeseen. Viime aikoina pembrolitsumabia ovat myös suositelleet sekä Yhdysvaltain että Euroopan virastot NSCLCs: n ensilinjan hoitoon pitkälle edenneen sairauden kanssa. Lisäksi kahta muuta lääkettä, kuten durvalumabia (MEDI4736, AstraZeneca) ja avelumabia (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer), tutkitaan NSCLC-potilaiden hoidossa (1).

nämä suuret saavutukset keuhkosyöpähoidossa ovat seurausta vuosien aktiivisesta tutkimuksesta, joka paljasti kasvainsolujen ja immuunijärjestelmän intiimin vuorovaikutuksen.

kuten hyvin on todettu, kasvainsolut pystyvät välttämään kontrollin ja tuhoutumisen immuunijärjestelmän avulla erilaisia monimutkaisia ja usein päällekkäisiä mekanismeja, jotka johtavat keskeisten komponenttien häiriöihin, jotka osallistuvat tehokkaaseen kasvainten vasteeseen.

immuunijärjestelmän sopeutumiskyky ja erityinen rakenne mahdollistavat minän erottamisen ei-itsestä ja antaa hyökätä vieraiden patogeenien ja infektoituneiden itsekudosten kimppuun. Epäspesifinen ensimmäisen linjan este on synnynnäisen järjestelmän rooli. Se sisältää suuren määrän komponentteja, kuten antigeenia esitteleviä soluja (APCs), dendriittisoluja, mastosyyttejä, histiosyyttejä ja makrofageja. Päinvastoin Adaptiivinen immuunijärjestelmä indusoi auttaja CD4+ T-solujen, sytotoksisten CD8+ T-solujen ja vasta-aineita vapauttavien plasmasolujen tuotantoa.

mononukleaarisen fagosyyttijärjestelmän (MPS) aiheuttama fagosytoosi on yksi tärkeimmistä synnynnäiseen immuniteettiin liittyvistä prosesseista. MPS: n kaksi tärkeintä solutyyppiä ovat monosyytit, jotka erilaistuvat makrofageiksi poistuessaan verenkierrosta kudoksiin ja makrofageiksi, joita esiintyy kaikissa kudoksissa. Makrofageilla on ainutlaatuisen tehokas kyky fagosytoida useita kohteita, mukaan lukien tietyntyyppiset sairaat solut terveiden solujen joukossa. Makrofagit eivät kuitenkaan havaitse ja hyökkää kasvaimia vastaan vieraista genomeistaan huolimatta (2). Makrofageilla on kaksi pääasiallista fenotyyppiä, jotka ovat T-auttajasolujen sytokiinipaneelien indusoimien polarisoituneiden makrofagien kahta eri vaihetta: M1 ja M2. M1-fenotyyppi aktivoituu Thelper1-soluissa, kun mikrobeja kuten LPS (lipopolysakkaridi) ja sytokiineja vapautuu. M1-makrofageilla on kyky hävittää kasvainsoluja ja ne ovat vahvoja suojelijoita mikrobeja vastaan.

päinvastoin, M2–makrofagit ovat ”eri tavalla aktivoituvia” makrofagien luokkia, jotka aktivoituvat aktivoituneen th2-solusta peräisin olevan IL4: n vaikutuksesta. Tämä järjestelmä indusoi vaihtoehtoisen kemokiinien ja sytokiinien paneelin, joka on vastakkainen klassisesti aktivoitujen M1-makrofagien levyn kanssa.

niin kutsuttuja M2-makrofageja on myös raportoitu tulehduksen estäjinä ja ne on yhdistetty kasvaimen etenemiseen. M2-makrofagit alentavat iNOS: n ilmentymistä, vapauttavat anti-inflammatorisia sytokiineja kuten IL-10 ja vähentävät T-solujen proliferaatiota, mikä vähentää antigeenin esiintymistä. Kasvainmikroympäristöön (TME) kuuluvia makrofageja on kutsuttu kasvaimiin liittyviksi makrofageiksi (tam), ja ne kykenevät tuottamaan sytokiineja, tulehdusvälittäjiä, kemokiineja, useita kasvutekijöitä ja muita molekyylejä. TAM onkin harhaanjohtava nimitys, jos sitä pidetään ahmivana jättiläissoluna, sillä nämä solut näyttävät menettäneen suurimman osan tai kokonaan kykynsä fagosytoosiin. Niillä on kaksoisrooli ja ne näyttävät olevan kaksinaamaisia: kasvainten varhaisessa vaiheessa niillä on M1-fenotyypin omaksuvia kasvainvastaisia ominaisuuksia. Myöhäisvaiheen kasvaimen myötä Tamit kuitenkin muuttuvat kasvainta edistäväksi m2-tyyppiseksi fenotyypiksi. Kasvaimen etenemisen aikana M2-makrofagit suosivat neoplastisten solujen invaasiota tuottamalla suuren määrän sytokiineja, kasvutekijöitä ja ECM-remodeling-molekyylejä ja kontrolloivat kasvainsolujen laajenemista, liikkumista ja angiogeneesiä.

TME: ssä adaptiivisella immuunijärjestelmällä on keskeinen rooli pahanlaatuisten solujen torjunnassa. Adaptiivisella immuunijärjestelmällä on ainutlaatuinen kyky kehittää erittäin spesifisiä vasteita B-solujen (B-solureseptori) ja T-solujen (T-solureseptori) erittäin spesifisten antigeenireseptorien kautta. Kun antigeeni sitoo B-tai T-solureseptoria, kehittyy vahva antigeenispesifinen immuunivaste yhdessä pitkäikäisten muistisolujen kasvun kanssa. Immuunivasteessa kasvainsoluja vastaan APCs esittelee kasvainantigeenejä suurten histokompleksien i-ja II-luokan molekyylien yhteydessä ja CD8+ ja CD4 + T-solut tunnistavat kasvainantigeenit tietyn t-solureseptorin kautta.

lymfakudoksessa ensimmäisen APC: n indusoiman aktivaation jälkeen CD8+ T-solut toimivat soluvälitteisessä sytotoksisuudessa ja kykenevät tuhoamaan soluja modifioiduilla itseantigeeneillä sekä soluja, jotka tunnistetaan ei-itseksi. CD8 + T-solut ovat tärkeitä toimijoita immuunivasteessa kasvainsoluja vastaan. Toisaalta CD4+T-solut tarjoavat apua CD8+ T-soluille ja erilaistuvat erityyppisiksi auttajiksi CD4 + T-soluiksi spesifisten sytokiinien vapautumisen kautta. Kostimulaatioreitit, kuten CD28-B7-1 ja CD28-B7-2, aktivoivat CD4+ – ja CD8+ T-soluja, indusoivat sytokiinien eritystä, proliferaatiota ja saavat sytolyyttisiä ominaisuuksia ja kyvyn siirtyä TME-paikkoihin.

toinen keskeinen seikka immuunijärjestelmän taistelussa kasvainsoluja vastaan ovat niin sanotut immuunitarkistuspisteet, spesifiset reseptorit, jotka joko sammuttavat tai käynnistävät signaalin (inhiboivat molekyylit tai samanaikaiset molekyylit). Erilaiset syövät suojautuvat immuunijärjestelmän hyökkäykseltä estämällä T-solun signaalin. Erityisesti TME: ssä CD4+ T-solut hankkivat säätelevien T-solujen (Tregs) erilaistumismerkkiaineet, joista tulee ratkaisevia immuunijärjestelmän negatiivisia säätelijöitä, jotka pystyvät estämään isännän antitumor-immuunivasteen. Immuunivasteen voi estää myös sytotoksinen T-lymfosyytteihin liittyvä antigeeni 4 (CTLA4), joka säätelee CD4+ T-solujen toimintaa imukudoksessa. TME: ssä aktivoituneina T-soluissa alkaa esiintyä coinhibitory PD1-reseptori, CD4+ T-auttaja ja CD8+ T-sytotoksinen IFN-γ-vapautus, joka indusoi makrofagien tuumorintappoaktiivisuuden ja pdl1: n ilmentymisen kasvainsoluissa ja makrofageissa (Kuva 1). PD-1 sitoo myös PD-L2: ta (B7-DC), jota esiintyy erityisesti dendriittisoluissa ja makrofageissa. Nämä nimenomaiset ilmentymämallit viittaavat siihen, että PD-L2 voi olla aktiivinen lymfoidisissa elimissä, kun taas PD-L1 edistää itsensä sietämistä perifeerisessä kudoksessa. PD-L2: n roolia immunomodulaatiossa ei kuitenkaan ole vielä selvästi osoitettu.

ulkoinen tiedosto, jossa on kuva, kuvitus jne. Kohteen nimi on jtd-09-12-4863-f1.jpg

järjestelmä raportoi PD-1/PD-L1: n ilmentymisen eri immuunisolutyypeissä kasvaimen mikroympäristössä. Aktivoiduissa CD8+ T-soluissa on PD1-reseptori. CD4 + T-auttajasolut vapauttavat IFNy: tä, joka indusoi pdl1: n ilmentymisen kasvainsoluilla ja kasvaimeen liittyvillä makrofageilla (TAM) estäen siten aktivoituneita T-soluja. Lisäksi PDL1 sitoutuminen PD1 ilmaistuna TMA toimii ”älä syö minua” – signaalina, joka johtaa fagosyyttisen aktiivisuuden vähenemiseen. Siksi PD1 / PD-L1-estäjät voivat olla erittäin tehokkaita, vapauttaen sekä CD8+ T-solut että TAM: n kasvaimen vastaisen aktiivisuuden.

TME: ssä, kun PDL1+-solut kohtaavat kasvainspesifiset Pd1+ / CD8+ T-solut, nämä viimeksi mainitut deaktivoituvat toiminnallisesti. Lisäksi Treg-solujen ctla4-ekspressio estää sytokiinien vapautumista CD8+ T-solujen ja kasvainsolujen tappamisen kautta.

nykyiset syövän immunoterapiat perustuvat tämän eston ylittämiseen joko TME: n immunoregulatoristen molekyylien paikallisella käsittelyllä, mukaan lukien immuunitarkastuspisteet, ja immuunijärjestelmän yleisellä aktivaatiolla. Ensimmäinen tutkittu molekyyli, ipilimumabi, on suunnattu lääke immuunitarkastuspistettä vastaan. Se on monoklonaalinen vasta-aine (MoAbs), joka estää T-soluissa ilmaistun ctla-4-reseptorin sitoutumisen ligandeillaan B7-1 ja B7-2, jotka sijaitsevat antigeenejä sisältävien solujen pinnalla, mutta eivät pahanlaatuisten solujen pinnalla. Myöhemmät tutkimukset ovat kääntäneet huomion PD-1: PD-L1/PD-L2-immunologiseen akseliin.

syöpäimmunologian parempi tunnustaminen on synnyttänyt useita Moabeja, jotka pystyvät kääntämään immuunivasteen PD-1 / PD-L1-akselin salpauksen kautta. Moabeja on olemassa kaksi eri luokkaa: anti-PD-L1 ja anti-Pd1 MoAbs. Atetsolitsumabi, Durvalumabi ja Avelumabi ovat anti-PDL1-molekyylejä, IgG1-isotyyppejä, joissa on geneettisesti muunnettuja Fc-fragmentteja, jotka salpaavat PD-L1: n ja estävät sen vuorovaikutuksen PD-1-reseptorin kanssa. Toisaalta anti-PD-1 MoAbs, nivolumabi ja pembrolitsumabi ovat täysin ihmisen ja humanisoitu vastaavasti, IgG4 MoAbs. Ne estävät PD-1-reseptorin ja sen luonnollisten ligandien PD-L1: n ja PD-L2: n (1) välisen sitoutumisen. Kaikki nämä Moab: t ovat osoittautuneet erittäin lupaaviksi kliinisissä tutkimuksissa, ja kokonaisvasteprosentti (Orr) oli noin 20% valitsemattomilla ja paljon aiemmin hoidetuilla ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (1).

suurin osa kliinisistä tuloksista tapahtuu varhain, noin 50% ensimmäisten kahdeksan hoitoviikon aikana, ja ne voivat pitkittyä. Kestävä objektiivinen (osittainen tai täydellinen) vaste anti-PD1-hoidon jälkeen on saavutettu myös potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma (31-44% potilaista) ja munuaissolusyöpä (22-25%) ja joiden kokonaiselinaika on pidentynyt tavanomaisiin hoitoihin verrattuna.

miksi anti-PD1 / PDL1-hoito on niin tehokas? Vastaus tähän kysymykseen voi osittain johtua siitä monitahoisesta roolista, joka Tameilla on tuumorigeenisissä prosesseissa.

viime vuosikymmeninä Tam: t on todettu tehottomiksi syöpälääkityksessä, mutta tuoreet tiedot ovat ehkä muuttaneet tätä yleistä näkemystä. Tamsin huomaaminen kasvaimissa on havaittu kahden vuosisadan takaa. Ajan tasalla, kuitenkin, niiden syövän rooli oli yleensä huomiotta. Vaikka TMAs ovat tehokkaimpia soluja, jotka osallistuvat antitumor-aktiivisuuteen, on selvää, että suuri määrä kiinteitä syöpiä on villisti täynnä Tam: iä ja että nämä solut liittyvät huonompaan kliiniseen vasteeseen. Itse asiassa, korkea pitoisuus TAMs kasvain näyttää korreloivan huono ennuste, myöhäinen kasvain vaiheessa ja korkea metastaattinen korko. Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet suhdetta suuri määrä Tam ja heikentynyt ennuste, koska TMAs aktiivisuus voi myös vaikuttaa kasvaimen kehitykseen, etenemistä ja etäpesäkkeitä prosessi (3).

aiemmassa tutkimuksessa Weissman, Gordon ja kollegat todistivat, että signaalia säätelevä proteiini alfa (SIRPa)—a ’don’ t eat me ’ —reseptori-ilmenee makrofageilla ja sitoo CD47 ”marker of self”, jota on joidenkin syöpäsolujen pinnalla. Itsesignaali on voimakas jarru, joka ohittaa fagosytoosiprosessin. Itse asiassa, vuorovaikutus syntyy Sirpa kalvoreseptorin läsnä makrofagien pinnalla ” don ’t eat me marker” ja CD47 kalvoproteiini, määritelty ubiquitous ”marker of self” ja läsnä pinnalla ehdokas kohdesolu (tai hiukkasen).

CD47 estää yleisesti fagosytoosia ja sitä esiintyy runsaasti kaikissa terveissä soluissa. Tämä signalointi lopulta sammuttaa sytoskeletaalinen myosiini-II, joka muuten tekee erittäin aktiivisen prosessin nielaista vieraan solun tai hiukkasen tehokas. Myosiini-II: lla on tärkeä rooli makrofagien moninaisessa, sytoskeletaalisesti intensiivisessä toiminnassa ja fagosytoosia suosii myös solun tai hiukkasen jäykkyys, ja myosiini-II: n on jälleen osoitettu olevan avainasemassa.

joten tämän signaloinnin estäminen cd47-SIRPa-reitin eri ylä-tai loppupisteissä voi myös tehostaa ”itsesolujen” nielaisua. Itse asiassa viime aikoina on selitetty, että makrofagifagosyyttinen aktiivisuus koostuu CD47: n ja Sirpan välisen vuorovaikutuksen estämisestä ja tämä parantamisstrategia on tällä hetkellä useiden syöpähoidon tieteellisten kokeiden kohteena (4).

tähän monimutkaiseen palapeliin on äskettäin lisätty toinen tärkeä palanen. Gordon ym. ovat osoittaneet, että sekä hiiren että ihmisen Tame ilmaisivat PD-1: n ja M2: n kaltaisen pintaprofiilin (5). Nämä kirjoittajat osoittivat, että pdl1: n sitoutuminen makrofagiin PD1 toimii ”älä syö minua”-signaalina ja PD-1: n ilmentyminen M2-makrofageilla liittyy fagosyyttisen aktiivisuuden vähenemiseen (Kuva 1). On todellakin osoitettu, että PD-1: n ilmentyminen Tam: issä tehostuu taudin myöhäisessä vaiheessa primaarisissa ihmisen syövissä ja ajan mittaan hiirten syöpämalleissa. Lisäksi TAM PD-1-ekspressio liittyi alentuneeseen fagosyyttiseen kykyyn ja Pd1/PDL1-akselin esto näytti liittyvän in vitro hiiren syöpäsolujen pitkittyneeseen eloonjäämiseen ja In vivo lisääntyneeseen TMA-fagosytoosiin ja kasvaimen kasvun vähenemiseen makrofagista riippuvaisella tavalla. PD-1-ekspressio estää eri immuunisolutyyppejä TME: ssä, mukaan lukien dendriittisolut, luonnolliset tappajasolut, B-solut ja T-solut. Gordon ym. (5) laajensi tätä käsitettä sisältäen makrofagit ja ehdottaen, että PD-1-lauseke on yleinen järjestelmä immuniteetin estämiseen pitkin adaptiivista ja synnynnäistä immuunijärjestelmää. Tällä johtopäätöksellä on tärkeitä terapeuttisia vaikutuksia, sillä yhdellä kivellä (anti-PD1 tai PD-L1-inhibiittori) voidaan tappaa kaksi lintua (luontainen ja adaptiivinen immuuniprosessi). Tämä voisi edelleen selittää, miksi Pd1: tä tai PD-L1: tä vastaan taistelevat immuunitarkistuspisteen estäjät ovat niin tehokkaita syöpäpotilailla, vaikka ne vaikuttaisivat hyvin aggressiivisiin muotoihin. Lisäksi SIRPa: n ja PD-1: n sidokset CD47: ään ja PD-L1: een vaikuttavat itsenäisesti TAMS: n aiheuttamaan fagosytoosiin. On osoitettu, että sekä CD47: n että PD-L1: n lohko voi palauttaa fagosyyttisen aktiivisuuden kasvainsoluja vastaan in vitro ja In vivo. Siksi on mahdollista kehittää tam-kohdennettuja hoitoja, jotka voisivat synergisoida check point-estäjien kanssa.

yksi ratkaisevista seikoista immuunitarkistuspisteen estäjillä hoidettavien potilaiden hoidossa on niiden kasvainten tarkka valinta, jotka reagoivat näihin innovatiivisiin hoitoihin. PD-L1: n immunohistokemiallinen (IHC) osoittaminen on tällä hetkellä validoiduin biomarkkeri, ja sitä käytetään tällä hetkellä kliinisessä käytössä PEMBROLITSUMABILLA hoidettavien NSCLC-potilaiden valinnassa. Uudet havainnot raportoivat Gordon et al. (5) voi myös vaikuttaa diagnostiseen prosessiin. Vaikka syöpäpotilaita hoidetaan rutiininomaisesti anti-PD-1/antiPD-L1-lääkkeillä, PD-1-tukoksen vaikutuksia ihmisen maligniteettien TMAs-hoitoon ei voida aliarvioida. Ehdotamme, että PD1: n IHC-arviointi makrofageissa saattaa auttaa potilaiden valinnassa anti PD1/PD-L1-immunoterapiaan.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista. Pakolliset kentät on merkitty *