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Immun-Checkpoint-Inhibitoren Anti-programmierter Zelltod 1 (PD-1) / programmierter Zelltodligand 1 (PD-L1) verändern derzeit den Behandlungsansatz von nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten (NSCLC). In den letzten 2 Jahren wurden die Anti-PD-1-Inhibitoren Nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) und Pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck Sharp und Dohme Corporation) und der Anti-PD-L1-Inhibitor Atezolizumab (TECENTRIQ, Genentech Oncology) von den USA zugelassen. Food and Drug Administration (FDA) bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit Progression auf oder nach der First-Line-Therapie. Tatsächlich hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) Nivolumab und Pembrolizumab für dieselbe Indikation zugelassen. In jüngster Zeit wurde Pembrolizumab auch von den US-amerikanischen und europäischen Behörden für die Erstlinientherapie von NSCLC mit fortgeschrittener Erkrankung empfohlen. Darüber hinaus werden zwei weitere Medikamente wie Durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) und Avelumab (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer) zur Behandlung von NSCLC-Patienten untersucht (1).Diese großen Erfolge in der Lungenkrebstherapie folgen Jahren aktiver Forschung, die das enge Zusammenspiel zwischen Tumorzellen und dem Immunsystem enthüllte.Tumorzellen sind in der Lage, die Kontrolle und Zerstörung durch das Immunsystem zu vermeiden, indem sie eine Reihe komplexer und oft überlappender Mechanismen verwenden, die zu einer Störung der Schlüsselkomponenten führen, die an der wirksamen Antitumorreaktion beteiligt sind.

Die Anpassungsfähigkeit und die spezifische Struktur des Immunsystems ermöglicht die Unterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst und erlaubt es, fremde Krankheitserreger und infizierte Selbstgewebe anzugreifen. Unspezifische First-Line-Barriere ist die Rolle des angeborenen Systems. Es enthält eine große Menge an Komponenten, einschließlich Antigen-präsentierende Zellen (APCs), dendritische Zellen, Mastozyten, Histiozyten und Makrophagen. Im Gegenteil, das adaptive Immunsystem induziert die Produktion von Helfer-CD4 + -T-Zellen, zytotoxischen CD8 + -T-Zellen und antikörper freisetzenden Plasmazellen.

Die Phagozytose durch das mononukleäre Phagozytensystem (MPS) ist einer der Hauptprozesse der angeborenen Immunität. Die zwei Hauptzelltypen der MPS sind Monozyten, die sich beim Austritt aus dem Kreislauf zu Makrophagen differenzieren, um in Gewebe und Makrophagen einzudringen, die in allen Geweben vorhanden sind. Makrophagen haben eine einzigartig effiziente Fähigkeit, mehrere Ziele zu phagozytieren, einschließlich einiger Arten von erkrankten Zellen unter gesunden Zellen. Makrophagen können Tumore jedoch trotz ihres fremden Genoms nicht wahrnehmen und angreifen (2). Es gibt zwei Hauptphänotypen von Makrophagen, bei denen es sich um zwei verschiedene Phasen polarisierter Makrophagen handelt, die von Zytokinplatten von T-Helferzellen induziert werden: M1 und M2. Der M1-Phänotyp wird durch die M1-Zellen aktiviert, wenn mikrobielle Wirkstoffe wie LPS (Lipopolysaccharid) und Zytokine freigesetzt werden. M1-Makrophagen haben die Fähigkeit, Tumorzellen auszurotten und sind starke Protektoren gegen Mikroben.

Im Gegenteil, M2–Makrophagen sind eine ‚anders ausgelöste‘ Gruppe von Makrophagen, die durch ausgelöstes, von Th2-Zellen abgeleitetes IL4 aktiv werden. Dieses System induziert die Abgabe eines alternativen Panels von Chemokinen und Zytokinen, das dem Blatt klassisch aktivierter M1-Makrophagen entgegengesetzt ist.

Die sogenannten M2-Makrophagen wurden auch als Entzündungshemmer berichtet und mit dem Fortschreiten des Tumors in Verbindung gebracht. Die M2-Makrophagen senken die Expression von iNOS, setzen entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 frei und verringern die T-Zellproliferation, wodurch die Antigenpräsentation verringert wird. Makrophagen innerhalb der Tumormikroumgebung (TME) wurden tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) genannt und sind in der Lage, Zytokine, Entzündungsmediatoren, Chemokine, mehrere Wachstumsfaktoren und andere Moleküle zu produzieren. In der Tat ist TAM eine falsche Bezeichnung, wenn es als Riesenzelle betrachtet wird, die verschlingt, da diese Zellen den größten Teil oder die gesamte Fähigkeit zur Phagozytose verloren zu haben scheinen. Sie spielen eine Doppelrolle und scheinen zwei Gesichter zu haben: Im Frühstadium von Tumoren weisen sie Antitumormerkmale auf, die den M1-Phänotyp annehmen. Bei einem Tumor im Spätstadium wechseln TAMs jedoch in einen tumorfördernden M2-ähnlichen Phänotyp. Während der Tumorprogression begünstigen M2-Makrophagen die Invasion neoplastischer Zellen, indem sie eine große Menge an Zytokinen, Wachstumsfaktoren und ECM-Remodeling-Molekülen produzieren und die Expansion, Bewegung und Angiogenese neoplastischer Zellen steuern.

Bei TME spielt das adaptive Immunsystem eine zentrale Rolle im Kampf gegen maligne Zellen. Das adaptive Immunsystem hat die einzigartige Fähigkeit, hochspezifische Reaktionen durch hochspezifische Antigenrezeptoren auf B-Zellen (B-Zell-Rezeptor) und T-Zellen (T-Zell-Rezeptor) zu entwickeln. Da ein Antigen den B- oder T-Zell-Rezeptor bindet, erfolgt die Entwicklung einer starken antigenspezifischen Immunantwort zusammen mit dem Wachstum langlebiger Gedächtniszellen. Bei der Immunantwort gegen Tumorzellen führen APCs Tumorantigene im Kontext von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes der Klassen I und II ein, und CD8 + – und CD4 + -T-Zellen erkennen Tumorantigene durch einen spezifischen T-Zell-Rezeptor.Im lymphatischen Gewebe wirken CD8 + T-Zellen nach der ersten APC-induzierten Aktivierung in zellvermittelter Zytotoxizität und haben die Fähigkeit, Zellen mit modifizierten Selbstantigenen und Zellen, die als Nicht-selbst identifiziert werden, zu zerstören. CD8+ T-Zellen sind wichtige Akteure in der Immunantwort gegen Tumorzellen. Auf der anderen Seite bieten CD4 + T-Zellen Hilfe für CD8 + T-Zellen und differenzieren sich durch die Freisetzung spezifischer Zytokine in verschiedene Arten von Helfer-CD4 + T-Zellen. Co-stimulierende Wege wie CD28-B7-1 und CD28-B7-2 aktivieren CD4 + – und CD8 + -T-Zellen und induzieren die Sekretion, Proliferation und den Erwerb von zytolytischen Eigenschaften und die Fähigkeit, zu Stellen von TME zu migrieren.

Ein weiterer wichtiger Punkt im Kampf des Immunsystems gegen Tumorzellen sind die sogenannten Immun-Checkpoints, spezifische Rezeptoren, die das Signal entweder aus- oder einschalten (inhibitorische Moleküle bzw. co-stimulierende Moleküle). Verschiedene Krebsarten schützen sich vor dem Angriff des Immunsystems, indem sie das T-Zell-Signal blockieren. Insbesondere bei TME erwerben CD4 + -T-Zellen die Differenzierungsmarker regulatorischer T-Zellen (Tregs) und werden zu entscheidenden negativen Regulatoren des Immunsystems, die in der Lage sind, die Antitumor-Immunantwort des Wirts zu blockieren. Die Immunantwort kann auch durch das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA4) blockiert werden, das die CD4 + -T-Zellfunktion im lymphatischen Gewebe steuert. In TME, als aktivierte T-Zellen beginnen, den inhibitorischen PD1-Rezeptor, CD4 + T-Helfer und CD8 + T zytotoxische Freisetzung IFN-γ, die die Makrophagen Tumor abtötende Aktivität und die Expression von PDL1 durch Tumorzellen und Makrophagen induziert zeigen (Abbildung 1). PD-1 bindet auch PD-L2 (B7-DC), das spezifisch auf dendritischen Zellen und Makrophagen vorhanden ist. Diese besonderen Expressionsmuster legen nahe, dass PD-L2 in lymphatischen Organen aktiv sein kann, während PD-L1 die Selbsttoleranz im peripheren Gewebe fördert. Die Rolle von PD-L2 bei der Immunmodulation ist jedoch noch nicht eindeutig geklärt.

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Das Schema berichtet über die Expression von PD-1/PD-L1 auf verschiedenen Immunzelltypen in der Tumormikroumgebung. Aktivierte CD8+ T-Zellen weisen einen PD1-Rezeptor auf. CD4 + T-Helferzellen setzen IFNy frei, das die Expression von PDL1 durch Tumorzellen und tumorassoziierte Makrophagen (TAM) induziert und so aktivierte T-Zellen hemmt. Darüber hinaus wirkt die PDL1-Bindung an PD1, die auf TMA exprimiert wird, als „Don’t eat me“ -Signal, was zu einer Abnahme der phagozytischen Aktivität führt. Daher können PD1 / PD-L1-Inhibitoren sehr effektiv sein und sowohl CD8 + -T-Zellen als auch TAM-Antitumoraktivität freisetzen.

Wenn in TME PDL1+ -Zellen auf tumorspezifische PD1+/CD8+ -T-Zellen treffen, sind diese funktionell deaktiviert. Darüber hinaus hemmt die CTLA4-Expression durch Treg-Zellen die Freisetzung von Zytokinen durch CD8 + -T-Zellen und das Abtöten von Tumorzellen.Aktuelle Krebsimmuntherapien basieren auf der Überwindung dieser Hemmung, entweder durch lokale Handhabung von immunregulatorischen Molekülen in der TME, einschließlich Immun-Checkpoints und durch allgemeine Aktivierung des Immunsystems. Das erste untersuchte Molekül, Ipilimumab, ist ein gezieltes Medikament gegen einen Immun-Checkpoint. Es ist ein monoklonaler Antikörper (MoAbs), der die Bindung des auf T-Zellen exprimierten CTLA-4-Rezeptors mit seinen Liganden B7-1 und B7-2 hemmt, die sich auf der Oberfläche von Zellen befinden, die Antigene aufweisen, jedoch nicht auf der Oberfläche von malignen Zellen. Nachfolgende Studien haben die Aufmerksamkeit auf die immunologische Achse PD-1: PD-L1 / PD-L2 gelenkt.Eine bessere Anerkennung der Krebsimmunologie hat die Entwicklung mehrerer MoAbs hervorgebracht, die in der Lage sind, die Immunantwort durch die Blockade der PD-1 / PD-L1-Achse umzukehren. Es gibt zwei verschiedene Klassen von MoAbs: die Anti-PD-L1- und Anti-PD1-MoAbs. Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab sind Anti-PDL1-Moleküle, IgG1-Isotypen mit genetisch veränderten Fc-Fragmenten, die das PD-L1 blockieren und dessen Wechselwirkung mit dem PD-1-Rezeptor verhindern. Andererseits sind die Anti-PD-1-MoAbs Nivolumab und Pembrolizumab vollständig humane bzw. humanisierte IgG4-MoAbs. Sie blockieren die Bindung zwischen PD-1-Rezeptor und seinen natürlichen Liganden PD-L1 und PD-L2 (1). Alle diese MoAbs haben in klinischen Studien eine sehr vielversprechende Aktivität gezeigt und bei nicht ausgewählten und stark vorbehandelten NSCLC-Patienten eine Gesamtansprechrate (ORR) von etwa 20% erreicht (1).

Die Mehrheit der klinischen Ergebnisse tritt früh auf, etwa 50% in den ersten acht Behandlungswochen, und kann mit der Zeit verlängert werden. Dauerhafte objektive (teilweise oder vollständige) Reaktionen nach Anti-PD1-Therapie wurden auch bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (31-44% der Patienten) und Nierenzellkarzinom (22-25%) mit verlängertem Gesamtüberleben im Vergleich zu konventionellen Therapien erreicht.

Warum ist die Anti-PD1/PDL1-Therapie so effektiv? Die Antwort auf diese Frage kann teilweise in der vielschichtigen Rolle liegen, die TAMs in tumorigenen Prozessen spielen.

In den letzten Jahrzehnten wurden TAMs in der Krebstherapie als unwirksam befunden, aber die jüngsten Daten haben diese gängige Ansicht möglicherweise geändert. Die Verwendung von TAMs in Tumoren wurde vor zwei Jahrhunderten beobachtet. Bisher wurde ihre Antikrebsrolle jedoch meist übersehen. Obwohl TMAs die effektivsten Zellen sind, die an der Antitumoraktivität beteiligt sind, ist es klar, dass eine große Menge solider Krebsarten wild mit TAMs überfüllt ist und dass diese Zellen mit einer schlechteren klinischen Reaktion verbunden sind. Tatsächlich scheint die hohe Konzentration von TAMs in einem Tumor mit einer schlechten Prognose, einem späten Tumorstadium und einer hohen Metastasierungsrate korreliert zu sein. Eine Reihe von klinischen Studien haben einen Zusammenhang zwischen einer großen Menge an TAMs und einer reduzierten Prognose gezeigt, da die TMAs-Aktivität auch die Tumorentwicklung, das Fortschreiten und den Metastasierungsprozess beeinflussen kann (3).In einer früheren Studie haben Weissman, Gordon und Kollegen bewiesen, dass das signalregulatorische Protein alpha (SIRPa) — ein „Don’t eat me“ —Rezeptor – auf Makrophagen exprimiert wird und CD47 „Marker of self“ bindet, das auf der Oberfläche einiger Krebszellen vorhanden ist. Die Selbstsignalisierung ist eine starke Bremse, die den Phagozytoseprozess außer Kraft setzt. Tatsächlich entsteht eine Wechselwirkung zwischen dem SIRPa-Membranrezeptor, der auf der Oberfläche der Makrophagen als „Don’t eat me Marker“ vorhanden ist, und dem CD47-Membranprotein, das als ubiquitärer „Marker des Selbst“ definiert ist und auf der Oberfläche der Zielzelle (oder des Partikels) vorhanden ist.

CD47 hemmt weitgehend die Phagozytose und wird reichlich auf allen gesunden Zellen exprimiert. Diese Signalisierung schaltet letztendlich das Zytoskelett-Myosin-II aus, was ansonsten den sehr aktiven Prozess des Verschlingens einer fremden Zelle oder eines fremden Partikels effizient macht. Myosin-II spielt eine wichtige Rolle bei multiplen, zytoskelett-intensiven Aktivitäten von Makrophagen, und die Phagozytose wird auch durch die Steifheit einer Zelle oder eines Partikels begünstigt, und Myosin-II hat sich erneut als Schlüssel erwiesen.Die Hemmung dieser Signalisierung an verschiedenen vor- oder nachgelagerten Punkten im CD47-SIRPa-Signalweg kann also ebenfalls das Verschlingen von „Selbst“ -Zellen effizienter machen. Tatsächlich wurde kürzlich erklärt, dass die phagozytische Aktivität von Makrophagen darin besteht, die Wechselwirkung zwischen CD47 und SIRPa zu blockieren, und diese Heilstrategie ist derzeit Ziel mehrerer wissenschaftlicher Studien in der Krebstherapie (4).

Ein weiteres wichtiges Stück wurde kürzlich in dieses komplexe Puzzle eingefügt. Gordon et al. haben gezeigt, dass sowohl Maus- als auch menschliche TAMs PD-1 und ein M2-ähnliches Oberflächenprofil exprimierten (5). Diese Autoren bewiesen, dass die PDL1-Bindung an den Makrophagen PD1 als „don’t eat me“ -Signal wirkt und die Expression von PD-1 auf M2-Makrophagen mit einer verminderten phagozytischen Aktivität verbunden ist (Abbildung 1). In der Tat wurde gezeigt, dass die Expression von PD-1 auf TAMs mit dem späten Krankheitsstadium in primären menschlichen Krebsarten und entlang der Zeit in Mauskrebsmodellen verstärkt wird. Darüber hinaus war die TAM-PD-1-Expression mit einer verringerten Phagozytenfähigkeit verbunden, und die Blockierung der PD1 / PDL1-Achse schien in vitro mit einem verlängerten Überleben von Mäusekrebszellen und in vivo mit einer erhöhten TMA-Phagozytose und einem verringerten Tumorwachstum in makrophagenabhängiger Weise in Zusammenhang zu stehen. Die PD-1-Expression behindert verschiedene Immunzelltypen im TME, einschließlich dendritischer Zellen, natürlicher Killerzellen, B-Zellen und T-Zellen. Gordon et al. (5) erweiterte dieses Konzept um Makrophagen und schlug vor, dass die PD-1-Expression ein allgemeines System zur Blockierung der Immunität entlang des adaptiven und angeborenen Immunsystems ist. Diese Schlussfolgerung hat wichtige therapeutische Implikationen, da mit einem Stein (einem Anti-PD1- oder PD-L1-Inhibitor) zwei Vögel getötet werden können (angeborene und adaptive Immunprozesse). Dies könnte weiter erklären, warum Immun-Checkpoint-Inhibitoren gegen PD1 oder PD-L1 bei Krebspatienten so wirksam sind, auch wenn sie von sehr aggressiven Formen betroffen sind. Darüber hinaus beeinflussen Bindungen von SIRPa und PD-1 an CD47 bzw. PD-L1 unabhängig voneinander die Phagozytose durch TAMS. Es wurde gezeigt, dass der Block von CD47 und PD-L1 die phagozytische Aktivität gegen Tumorzellen in vitro und in vivo wiederherstellen kann. Daher wird es möglich sein, TAMS-gezielte Therapien zu entwickeln, die mit Check-Point-Inhibitoren synergisieren könnten.

Einer der entscheidenden Punkte bei der Behandlung von Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden sollen, ist die genaue Auswahl von Tumoren, die auf diese innovativen Behandlungen ansprechen. Der immunhistochemische (IHC) Nachweis von PD-L1 ist derzeit der validierteste Biomarker und wird derzeit in der klinischen Praxis für die Auswahl von NSCLC-Patienten verwendet, die mit Pembrolizumab behandelt werden sollen. Die neuen Ergebnisse von Gordon et al. (5) kann auch auswirkungen auf die diagnose prozess. Während Krebspatienten routinemäßig mit Anti-PD-1 / antiPD-L1-Medikamenten behandelt werden, sind die Auswirkungen einer PD-1-Blockade auf TMAs bei malignen Erkrankungen des Menschen nicht zu unterschätzen. Wir schlagen vor, dass die IHC-Bewertung von PD1 in Makrophagen könnte bei der Auswahl von Patienten für die Anti-PD1 / PD-L1-Immuntherapie helfen.

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