PMC

immun checkpoint hæmmere anti-programmeret celledød 1 (PD-1)/programmeret celledød ligand 1 (PD-L1) ændrer i øjeblikket tilgangen til behandling af ikke-småcellede lungekræftpatienter (NSCLCs). I løbet af de sidste 2 år er anti-PD-1-hæmmere, nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers) og PEMBROLISUMAB (KEYTRUDA, Merck Sharp og Dohme Corporation) og anti-PD-L1-hæmmeren blevet godkendt af USA. Food and Drug Administration (FDA) til behandling af patienter med avanceret NSCLC med progression på eller efter førstelinjebehandling. Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har godkendt Nivolumab og Pembrolisumab til samme indikation. I nyere tid er pembrolisumab også blevet anbefalet af både de amerikanske og europæiske agenturer til førstelinjebehandling af NSCLC ‘ er med avanceret sygdom. Desuden er to andre lægemidler, som durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) og avelumab (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer) er ved at blive undersøgt til behandling af NSCLC patienter (1).

disse store resultater inden for lungekræftterapi følger mange års aktiv forskning, der afslørede det intime samspil mellem tumorceller og immunsystemet.

som veletableret er tumorceller i stand til at undgå kontrol og ødelæggelse af immunsystemet ved hjælp af en række komplekse og ofte overlappende mekanismer, der fører til forstyrrelse af nøglekomponenter involveret i det effektive antitumorrespons.

tilpasningsevnen og den specifikke struktur af immunsystemet tillader forskelsbehandling mellem selv fra ikke-selv og lader angribe fremmede patogener og inficerede selvvæv. Ikke-specifik første linjebarriere er det medfødte systems rolle. Det indeholder en stor mængde komponenter, herunder antigenpræsenterende celler (APC ‘ er), dendritiske celler, mastocytter, histiocytter og makrofager. Tværtimod inducerer det adaptive immunsystem produktionen af hjælper CD4+ T-celler, cytotoksiske CD8+ T-celler og antistoffrigivende plasmaceller.

fagocytose ved det mononukleære fagocytsystem (MPS) er en af de vigtigste processer involveret i den medfødte immunitet. De to hovedcelletyper af MPS er monocytter, der adskiller sig til makrofager, når de forlader cirkulation for at komme ind i væv og makrofager, der er til stede i alt væv. Makrofager har en unik effektiv kapacitet til at fagocytose flere mål, herunder nogle typer af syge celler blandt raske celler. Imidlertid undlader makrofager at opfatte og angribe tumorer på trods af deres udenlandske genomer (2). Der er to hovedfænotyper af makrofager, der er to forskellige faser af polariserede makrofager induceret af cytokinpaneler af T-hjælperceller: M1 og M2. M1-fænotypen aktiveres af Thelper1-celler, når mikrobielle midler såsom LPS (lipopolysaccharid) og cytokiner frigives. M1 makrofager har evnen til at udrydde tumorceller og er stærke beskyttere mod mikrober.

tværtimod er M2-makrofager en’ forskelligt udløst ‘ kategori af makrofager, der gøres aktive af udløst TH2–celleafledt IL4. Dette system inducerer levering af et alternativt panel af kemokiner og cytokiner, der er modsat arket med klassisk aktiverede M1-makrofager.

de såkaldte m2-makrofager er også rapporteret som inflammationsinhibitorer og har været forbundet med tumorprogression. M2-makrofagerne sænker ekspressionen af iNOS, frigiver antiinflammatoriske cytokiner, såsom IL-10, og reducerer t-celleproliferation, hvilket reducerer antigenpræsentationen. Makrofager inden for tumormikromiljøet (TME) er blevet kaldt tumorassocierede makrofager (TAMs), og de er i stand til at producere cytokiner, inflammatoriske mediatorer, kemokiner, flere vækstfaktorer og andre molekyler. Faktisk er TAM en misvisende betegnelse, hvis den betragtes som kæmpe celle, der fortærer, da disse celler ser ud til at have mistet det meste eller hele deres evne til fagocytose. De spiller dobbeltroller og ser ud til at være to-ansigt: i det tidlige stadium af tumorer har de antitumorfunktioner, der vedtager M1-fænotypen. Imidlertid, med sent stadium tumor, TAMs ændres til tumorfremmende M2-lignende fænotype. Under tumorprogression favoriserer m2-makrofager invasion af neoplastiske celler ved at producere en stor mængde cytokiner, vækstfaktorer og ECM-remodelleringsmolekyler og styrer neoplastiske celler, der ekspanderer, bevæger sig og angiogenese.

i TME spiller det adaptive immunsystem en afgørende rolle i kampen mod maligne celler. Det adaptive immunsystem har den unikke evne til at udvikle meget specifikke reaktioner gennem meget specifikke antigenreceptorer på B-celler (B-cellereceptor) og T-celler (T-cellereceptor). Da et antigen binder B-eller T-cellereceptoren, forekommer udviklingen af et stærkt antigenspecifikt immunrespons sammen med væksten af langlivede hukommelsesceller. I immunresponset mod tumorceller introducerer APC ‘ er tumorantigener i sammenhæng med større histokompatibilitetskompleks klasse i og klasse II molekyler og CD8+ og CD4+ T-celler genkender tumorantigener gennem en specifik T-cellereceptor.

i lymfoidvæv, efter den første APC-inducerede aktivering, virker CD8+ T-celler i cellemedieret cytotoksicitet og har evnen til at ødelægge celler med modificerede selvantigener og celler, der identificeres som ikke-selv. CD8 + T-celler er vigtige aktører i immunresponset mod tumorceller. På den anden side yder CD4+ T-celler hjælp til CD8+T-celler og differentieres til forskellige typer hjælper CD4+ T-celler gennem frigivelse af specifikke cytokiner. Co-stimulerende veje såsom CD28-B7-1 og CD28-B7-2 Aktiverer CD4+ og CD8+ T-celle, hvilket inducerer cytokinsekretion, proliferation og erhvervelse af cytolytiske egenskaber og evne til at migrere til steder med TME.

et andet vigtigt punkt i immunsystemets kamp mod tumorceller er de såkaldte immunkontrolpunkter, specifikke receptorer, der enten slukker eller tænder signalet (henholdsvis hæmmende molekyler eller co-stimulerende molekyler). Forskellige typer kræftformer bevarer sig fra immunsystemets angreb ved at blokere t-cellesignalet. Især i TME erhverver CD4+ T-celler differentieringsmarkørerne for regulatoriske T-celler (Tregs) og bliver afgørende negative regulatorer af immunsystemet, der er i stand til at blokere værtens antitumorimmunrespons. Immunresponset kan også blokeres af cytotoksisk t-lymfocytassocieret antigen 4 (CTLA4), der styrer CD4+ T-cellefunktionen i lymfoidvæv. I TME, som aktiverede T-celler begynder at udvise den coinhiberende PD1-receptor, CD4+ T-hjælper og CD8+ T cytotoksisk frigivelse IFN-release, som inducerer makrofager tumordrabningsaktivitet og ekspression af PDL1 af tumorceller og makrofager (Figur 1). PD-1 binder også PD-L2 (B7-DC), som er til stede specifikt på dendritiske celler og makrofager. Disse særlige ekspressionsmønster antyder, at PD-L2 kan være aktiv i lymfoide organer, mens PD-L1 fremmer selvtolerance i perifert væv. Imidlertid er PD-L2 ‘ s rolle i immunmodulering endnu ikke klart fastlagt.

en ekstern fil, der indeholder et billede, illustration osv. Objektnavnet er jtd-09-12-4863-f1.JPG

ordningen rapporterer ekspressionen af PD-1 / PD-L1 på forskellige immuncelletyper i tumormikromiljø. Aktiverede CD8 + T-celler udviser PD1-receptor. CD4 + T-hjælperceller frigiver IFNy, som inducerer ekspressionen af PDL1 af tumorceller og tumorassocierede makrofager (TAM) og hæmmer således aktiverede T-celler. Desuden fungerer pdl1-binding til PD1 udtrykt på TMA som et “Spis mig ikke” – signal, hvilket resulterer i et fald i fagocytisk aktivitet. Derfor kan PD1 / PD-L1-hæmmere være meget effektive og frigøre både CD8+ T-celler og TAM-antitumoraktivitet.

i TME, når PDL1+-celler møder tumorspecifikke Pd1+/CD8+ T-celler, deaktiveres disse sidstnævnte funktionelt. Desuden hæmmer ctla4-ekspression af Treg-celler frigivelsen af cytokiner af CD8+ T-celler og tumorceller, der dræber.

nuværende cancerimmunoterapier er baseret på overpasning af denne hæmning, enten ved lokal håndtering af immunregulerende molekyler i TME, herunder immunkontrolpunkter og ved generel aktivering af immunsystemet. Det første undersøgte molekyle, ipilimumab, er et målrettet lægemiddel mod et immunkontrolpunkt. Det er et monoklonalt antistof (MoAbs), der hæmmer bindingen af CTLA-4-receptor udtrykt på T-celler med dets ligander, B7-1 og B7-2, placeret på overfladen af celler, der præsenterer antigener, men ikke på overfladen af maligne celler. Efterfølgende undersøgelser har vendt opmærksomheden mod PD-1: PD-L1/PD-L2 immunologisk akse.

en bedre anerkendelse af kræftimmunologi har frembragt udviklingen af flere MoAbs, der er i stand til at vende immunresponset gennem blokaden af PD-1/PD-L1-aksen. Der findes to forskellige klasser af MoAbs: anti-PD-L1 og anti-PD1 MoAbs. Avelumab, Durvalumab og Avelumab er anti-pdl1-molekyler, IgG1-isotyper med genetisk modificerede Fc-fragmenter, som blokerer PD-L1 og forhindrer dets interaktion med PD-1-receptoren. På den anden side er anti-PD-1 MoAbs, Nivolumab og Pembrolisumab henholdsvis fuldt humane og humaniserede, IgG4 MoAbs. De blokerer bindingen mellem PD-1-receptoren og dens naturlige ligander, PD-L1 og PD-L2 (1). Alle disse Moab ‘ er har vist en meget lovende aktivitet i kliniske studier, hvor der opnås en samlet responsrate (ORR) på ca.20% hos ikke-valgte og stærkt forbehandlede NSCLC-patienter (1).

størstedelen af de kliniske resultater sker tidligt, omkring 50% i de første otte uger af behandlingen og kan forlænges i tide. Vedvarende objektive (delvise eller komplette) reaktioner efter anti-PD1-behandling er også nået hos patienter med avanceret melanom (31-44% af patienterne) og nyrecellekarcinom (22-25%) med udvidet samlet overlevelse sammenlignet med konventionelle terapier.

hvorfor anti-PD1 / PDL1 terapi er så effektiv? Svaret på dette spørgsmål kan delvis opholde sig i den mangesidede rolle, som TAMs udøver i tumorigeniske processer.

i løbet af de sidste årtier er TAMs blevet fundet ineffektive i kræftbehandling, men nylige data har måske ændret denne fælles opfattelse. Noteringen af TAMs i tumorer er blevet observeret fra to århundreder siden. Opdateret blev deres anticancerrolle dog normalt overset. Selvom TMA ‘ er er de mest effektive celler, der er involveret i antitumoraktivitet, er det klart, at en stor mængde faste kræftformer er vildt overfyldt med TAMs, og at disse celler er forbundet med dårligere klinisk respons. Faktisk synes den høje koncentration af TAMs i en tumor at være korreleret med dårlig prognose, sent tumorstadium og høj metastatisk hastighed. En række kliniske forsøg har vist en sammenhæng mellem stor mængde TAMs og reduceret prognose, fordi TMAs-aktivitet også kan påvirke tumorudvikling, progression og metastaseproces (3).i en tidligere undersøgelse viste Gordon og kolleger, at signalregulerende protein alpha (SIRPa)—en ‘don’ t eat me ‘ receptor—udtrykkes på makrofager og binder CD47 “markør for selv”, der er til stede på overfladen af nogle kræftceller. Selvsignaleringen er en kraftig bremse, der tilsidesætter fagocytoseprocessen. Faktisk opstår interaktion mellem SIRPa-membranreceptoren, der er til stede på makrofagoverfladen som “Spis mig ikke markør” og CD47 membranprotein, defineret som allestedsnærværende “markør for selv” og til stede på overfladen af kandidatmålcelle (eller partikel).

CD47 hæmmer bredt fagocytose og udtrykkes rigeligt på alle sunde celler. Denne signalering slukker i sidste ende cytoskeletal myosin-II, hvilket ellers gør den meget aktive proces med at opsluge en fremmed celle eller partikel effektiv. Myosin-II har en afgørende rolle i flere, cytoskeletale-intensive aktiviteter af makrofager og fagocytose er også begunstiget af stivheden af en celle eller partikel, og myosin-II har igen vist sig at være nøglen.

så hæmning af denne signalering ved forskellige opstrøms-eller nedstrømspunkter i CD47-SIRPa-stien kan ligeledes gøre opslukning af “selv” – celler mere effektiv. Faktisk er det for nylig blevet forklaret, at makrofagfagocytisk aktivitet består i at blokere interaktionen mellem CD47 og SIRPa, og denne helingsstrategi er i øjeblikket mål for flere videnskabelige forsøg i kræftbehandling (4).

et andet vigtigt stykke er for nylig blevet indsat i dette komplekse puslespil. Gordon et al. har vist, at både mus og humane TAMs udtrykte PD-1 og en m2-lignende overfladeprofil (5). Disse forfattere beviste, at pdl1-binding til makrofag PD1 fungerer som et “don’ t eat me” – signal, og udtrykket af PD-1 på m2-makrofager er forbundet med nedsat fagocytisk aktivitet (Figur 1). Faktisk har det vist sig, at ekspressionen af PD-1 på TAMs forbedres med sent stadium af sygdom i primære humane kræftformer og langs tiden i musekræftmodeller. Desuden var tam PD-1-ekspression forbundet med reduceret fagocytisk kapacitet, og blokering af PD1/PDL1-akse syntes at være relateret in vitro til langvarig overlevelse af musecancerceller og in vivo til øget TMA-fagocytose og reduceret tumorvækst på en makrofagafhængig måde. PD-1-ekspression forhindrer forskellige immuncelletyper i TME, herunder dendritiske celler, naturlige dræberceller, B-celler og T-celler. Gordon et al. (5) udvidet dette koncept inklusive makrofager og foreslår, at PD-1-ekspression er et generelt system til blokering af immunitet langs det adaptive og medfødte immunsystem. Denne konklusion har vigtige terapeutiske implikationer, idet to fugle med en sten (en anti-PD1-eller PD-L1-hæmmer) kan dræbes (medfødte og adaptive immunprocesser). Dette kan yderligere forklare, hvorfor immunkontrolhæmmere mod PD1 eller PD-L1 er så effektive hos kræftpatienter, selvom de påvirkes af meget aggressive former. Desuden påvirker bindinger af henholdsvis SIRPa og PD-1 til CD47 og PD-L1 uafhængigt fagocytose af TAMS. Det er vist, at blokken af både CD47 og PD-L1 kan genoprette den fagocytiske aktivitet mod tumorceller in vitro og in vivo. Derfor vil det blive muligt at udvikle TAMS-målrettede terapier, der kan synergisere med kontrolpunktsinhibitorer.

et af de afgørende punkter i behandlingen af patienter, der skal behandles med immunkontrolhæmmere, er det nøjagtige valg af tumorer, der vil reagere på disse innovative behandlinger. Immunhistokemisk (IHC) påvisning af PD-L1 er i øjeblikket den mest validerede biomarkør, og den bruges i øjeblikket i klinisk praksis til udvælgelse af NSCLC-patienter, der skal behandles med pembrolisumab. De nye fund rapporteret af Gordon et al. (5) kan også påvirke diagnoseprocessen. Selvom patienter, der er ramt af kræft, rutinemæssigt behandles med anti-PD-1/antiPD-L1-lægemidler, kan virkningerne af PD-1-blokering på TMA ‘ er i humane maligniteter ikke undervurderes. Vi foreslår, at IHC-vurderingen af PD1 i makrofager kan hjælpe med udvælgelsen af patienter til anti Pd1/PD-L1 immunterapi.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *