PMC

Imunitní checkpoint inhibitory anti-programované buněčné smrti 1 (PD-1)/ligand programované buněčné smrti 1 (PD-L1) jsou v současné době mění přístup léčby non-malá buňka rakovina plic pacientů (NSCLCs). Během posledních 2 let, anti-PD-1 inhibitorů, nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb) a pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck Sharp & Dohme Corporation) a anti-PD-L1 inhibitor atezolizumab (TECENTRIQ, Genentech Onkologie) byly schváleny USA Food and Drug Administration (FDA) v léčbě pacientů s pokročilým NSCLC s progresí na nebo po léčbě první linie. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) skutečně schválila Nivolumab a Pembrolizumab pro stejnou indikaci. V nedávné době byl pembrolizumab doporučován jak americkými, tak evropskými agenturami pro první linii léčby NSCLC s pokročilým onemocněním. Kromě toho, další dva léky jako durvalumab (MEDI4736, AstraZeneca) a avelumab (MSB0010718C, Merck KGaA & Pfizer) jsou zkoumány pro léčbu NSCLC pacientů (1).

Tyto skvělé úspěchy v rakovinu plic terapie sledovat let aktivního výzkumu, který odhalil intimní souhra mezi nádorové buňky a imunitní systém.

Jako dobře zavedená, nádorové buňky jsou schopny, aby se zabránilo kontrolu a zničení imunitního systému pomocí řady složitých a často překrývající se mechanizmy, které vedou k narušení klíčových komponent zapojených v účinné protinádorové odpovědi.

přizpůsobivost a specifická struktura imunitního systému umožňuje diskriminace mezi osoby samostatně z non-self a umožňuje, aby útok cizí patogeny a infikovaných self-tkání. Nespecifická bariéra první linie je úlohou vrozeného systému. Obsahuje velké množství složek, včetně buněk prezentujících antigen (APC), dendritických buněk, mastocytů, histiocytů a makrofágů. Adaptivní imunitní systém naopak indukuje produkci pomocných CD4+ T-buněk, cytotoxických CD8+ T-buněk a plazmatických buněk uvolňujících protilátky.

fagocytóza mononukleárním fagocytárním systémem (MPS) je jedním z hlavních procesů zapojených do VROZENÉ imunity. Dva hlavní typy buněk MPS jsou monocyty, které se diferencují na makrofágy, když opouštějí cirkulaci, aby vstoupily do tkání a makrofágů přítomných ve všech tkáních. Makrofágy mají jedinečně účinnou schopnost fagocytovat více cílů, včetně některých typů nemocných buněk mezi zdravými buňkami. Makrofágy však nedokáží vnímat a napadat nádory navzdory jejich cizím genomům (2). Existují dva hlavní fenotypy makrofágy, které jsou dvě různé fáze polarizovaného makrofágy uveden cytokinů panely T helper buněk: M1 a M2. Fenotyp M1 je aktivován buňkami Elper1, když se uvolňují mikrobiální látky, jako je LPS (lipopolysacharid) a cytokiny. M1 makrofágy mají schopnost eradikovat nádorové buňky a jsou silnými chrániči proti mikrobům.

naopak, M2 makrofágy jsou ‚jinak spustil‘ kategorie makrofágy aktivně tím, že spouští Th2 buňky odvozené IL4. Tento systém indukuje dodávku alternativního panelu chemokinů a cytokinů, který je opačný k listu klasicky aktivovaných makrofágů M1.m2 makrofágy byly také hlášeny jako inhibitory zánětu a byly spojeny s progresí nádoru. Makrofágy M2 snižují expresi iNOS, uvolňují protizánětlivé cytokiny, jako je IL-10, a snižují proliferaci T buněk, což snižuje prezentaci antigenu. Makrofágy v rámci nádorového mikroprostředí (TME) se nazývá nádor asociovaný makrofágy (TAMs) a jsou schopny produkovat cytokiny, zánětlivé mediátory, chemokines, několik růstových faktorů a dalších molekul. Tam je nesprávné pojmenování, pokud je považováno za obří buňku, která pohltí, protože se zdá, že tyto buňky ztratily většinu nebo celou schopnost fagocytózy. Hrají dvojí roli a zdá se, že jsou oboustranné: v rané fázi nádorů mají protinádorové rysy přijímající fenotyp M1. Nicméně, s nádorem v pozdním stádiu, TAMs se změní na tumor podporující M2-podobný fenotyp. V průběhu progrese nádoru, M2 makrofágy prospěch invaze neoplastických buněk produkovat velké množství cytokinů, růstových faktorů a ECM-přestavby molekul a kontrolu nádorových buněk rozšiřuje, pohybu a angiogeneze.

u TME hraje adaptivní imunitní systém klíčovou roli v boji proti maligním buňkám. Adaptivní imunitní systém má jedinečnou schopnost rozvíjet vysoce specifické odpovědi prostřednictvím vysoce specifický antigen receptory na B-buněk (B-cell receptor) a T-buněk (T-cell receptor). Jako antigen se váže na B – nebo T-cell receptor, rozvoj silné antigen-specifické imunitní reakce se vyskytuje společně s růstem dlouho-žil paměťové buňky. V imunitní reakci proti nádorové buňky, obrněných Transportérů představit nádorové antigeny v kontextu hlavní histokompatibilní komplex třídy i a třídy II molekuly a CD8+ a CD4+ T-buňky rozpoznávají nádorové antigeny prostřednictvím specifických T buněk receptor.

v lymfatické tkáni, po první aktivaci indukované APC, působí CD8+ T-buňky v cytotoxicitě zprostředkované buňkami a mají schopnost zničit buňky modifikovanými antigeny a buňkami, které jsou identifikovány jako non self. CD8+ T-buňky jsou důležitými hráči v imunitní odpovědi proti nádorovým buňkám. Na druhé straně CD4+ T-buňky poskytují pomoc pro CD8+T buňky a diferencují se na různé typy pomocných CD4+ T-buněk uvolňováním specifických cytokinů. Ko-stimulační dráhy jako CD28-B7-1 a CD28-B7-2 aktivovat CD4+ a CD8+ T buněk, indukci sekrece cytokinů, šíření a získávání cytolytické vlastnosti a schopnost migrovat do místa TME.

Dalším klíčovým bodem v boji imunitního systému proti nádoru buňky jsou tzv. imunitní kontrolní body, specifické receptory, které buď odbočit signál vypnout nebo zapnout (inhibiční molekuly nebo ko-stimulační molekuly, respektive). Různé typy rakoviny se chrání před útokem imunitního systému blokováním signálu T buněk. Zejména v TME, CD4+ T-buňky získat diferenciace markery T regulačních buněk (Tregs), stává zásadní negativní regulátory imunitního systému, který je schopen blokovat hostitele protinádorové imunitní reakce. Imunitní odpověď může být také blokována cytotoxickým antigenem 4 asociovaným S T lymfocyty (CTLA4), který řídí funkci CD4+ T buněk v lymfatické tkáni. V TME, jako aktivované T buňky začnou vykazovat coinhibitory PD1 receptor CD4+ T helper a CD8+ cytotoxické T uvolňování IFN-γ, který indukuje makrofágy nádor zabíjení aktivitu a expresi PDL1 tím, že nádorové buňky a makrofágy (viz Obrázek 1). PD-1 také váže PD-L2 (B7-DC), který je přítomen specificky na dendritických buňkách a makrofágech. Tyto konkrétní vzorce exprese naznačují, že PD-L2 může být aktivní v lymfoidních orgánech, zatímco PD-L1 podporuje vlastní toleranci v periferní tkáni. Úloha PD-L2 v imunomodulaci však Dosud není jasně stanovena.

externí soubor, který obsahuje obrázek, ilustraci atd. Název objektu je jtd-09-12-4863-f1.jpg

schéma hlásí expresi PD-1 / PD-L1 na různých typech imunitních buněk v mikroprostředí nádoru. Aktivované CD8+ T buňky vykazují receptor PD1. CD4+ T pomocné buňky uvolňují IFNy, které indukují expresi PDL1 nádorovými buňkami a makrofágy spojenými s nádorem( TAM), čímž inhibují aktivované T buňky. Dále vazba PDL1 na PD1 vyjádřená na TMA působí jako signál „Nejezte mě“, což má za následek snížení fagocytární aktivity. Proto mohou být inhibitory PD1/PD-L1 velmi účinné a uvolňují jak CD8+ T buňky, tak protinádorovou aktivitu TAM.

V TME, když PDL1+ buněk setkat nádoru-specifické PD1+/CD8+ T buněk, tyto jsou funkčně neaktivní. Kromě toho exprese CTLA4 buňkami Treg inhibuje uvolňování cytokinů CD8+ T buňkami a zabíjením nádorových buněk.

Aktuální imunoterapie rakoviny jsou založeny na overpassing této inhibice, a to buď prostřednictvím místní manipulaci imunitní regulační molekuly v TME, včetně imunitních kontrolních bodů a obecné aktivace imunitního systému. První studovaná molekula, ipilimumab, je cíleným lékem proti imunitnímu kontrolnímu bodu. To je monoklonální protilátky (MoAbs), který inhibuje vazbu CTLA-4 receptor exprimován na T-buňky s jeho ligandy B7-1 a B7-2, který se nachází na povrchu buněk, které prezentují antigeny, ale ne na povrchu maligních buněk. Následné studie obrátily pozornost na imunologickou osu PD-1:PD-L1/PD-L2.

lepší potvrzení rakoviny, imunologie přineslo rozvoj několika MoAbs, které jsou schopny zvrátit imunitní odpověď prostřednictvím blokáda PD-1/PD-L1 osy. Existují dvě různé třídy Moabů: anti-PD-L1 a anti-PD1 MoAbs. Atezolizumab, Durvalumab a Avelumab jsou molekuly proti PDL1, izotypy IgG1 s geneticky modifikovanými Fc fragmenty, které blokují PD-L1 a zabraňují jeho interakci s receptorem PD-1. Na druhé straně, anti-PD-1 MoAbs, Nivolumab a Pembrolizumab jsou plně humánní a humanizované, IgG4 MoAbs. Blokují vazbu mezi receptorem PD-1 a jeho přirozenými ligandy, PD-L1 a PD-L2 (1). Všechny tyto MoAbs ukázaly velmi slibně činnost v klinických studiích, dosažení celkové odpovědi (ORR), asi 20% v nevybrané a v silně pre-NSCLC léčených pacientů (1).

většina klinických výsledků stane brzy, kolem 50% v prvních osmi týdnech léčby, a může být prodloužena v čase. Odolné cíle (částečné nebo úplné) reakce po anti-PD1 terapie bylo dosaženo také u pacientů s pokročilým melanomem (31-44% pacientů) a renální karcinom (22-25%) s delší celkové přežití ve srovnání s konvenční terapií.

proč je léčba anti-PD1 / PDL1 tak účinná? Odpověď na tuto otázku může částečně spočívat v mnohostranné roli, kterou TAMs působí v tumorigenních procesech.

během posledních desetiletí byly tam shledány neúčinnými v protinádorové terapii, ale nedávné údaje možná změnily tento společný názor. Zaznamenávání TAMs v nádorech bylo pozorováno před dvěma stoletími. Dosud však byla jejich protinádorová role obvykle přehlížena. Ačkoli TMAs jsou nejúčinnější buňky zapojené do protinádorové aktivity, je zřejmé, že velké množství solidních rakovin je divoce přeplněno tam a že tyto buňky jsou spojeny s horší klinickou odpovědí. Ve skutečnosti se zdá, že vysoká koncentrace tam v nádoru koreluje se špatnou prognózou, pozdním stadiem nádoru a vysokou metastatickou rychlostí. Řada klinických studií prokázala vztah mezi velkým množstvím tam a sníženou prognózou, protože aktivita TMAs může také ovlivnit vývoj nádoru, progresi a proces metastáz (3).

V předchozí studii, Weissman, Gordon, a kolegy prokázal, že signální regulační protein alfa (SIRPa)—’nejez mě receptoru, který je exprimován na makrofágy a váže CD47 „značku self“, které jsou přítomny na povrchu některých nádorových buněk. Vlastní signalizace je silná brzda, která potlačuje proces fagocytózy. Opravdu, interakce vzniká mezi SIRPa membránový receptor přítomný na povrchu makrofágů jako „nejez mě marker“ a CD47 membránový protein, definované jako všudypřítomné „značku self“ a přítomný na povrchu kandidáta cílové buňky (nebo částic).

CD47, široce inhibuje fagocytózu a je hojně exprimován na všech zdravých buňkách. Že signalizace nakonec vypne cytoskeletální myosin-II, který jinak dělá velmi aktivní proces pohlcení cizí buňky nebo částice efektivní. Myosin-II má zásadní roli ve více, cytoskeletální-intenzivní aktivity makrofágů a fagocytózy je také zvýhodněný tuhost buňky nebo částice a myosin-II se opět ukázaly být klíčové.

Tak, že brání této signalizace na různé předcházející nebo následující body v CD47-SIRPa cesta může rovněž učinit engulfment „vlastní“ buňky efektivnější. Ve skutečnosti, v poslední době, bylo vysvětleno, že fagocytární aktivity makrofágů je tvořen blokuje interakci mezi CD47 a SIRPa a toto léčení strategie je v současné době cílem několika vědeckých studií v léčbě rakoviny (4).

do této složité skládačky byl nedávno vložen další důležitý kus. Gordon et al. ukázaly, že jak myší, tak lidské Tamy vyjádřily PD-1 a povrchový profil podobný M2 (5). Tito Autoři prokázali, že PDL1 vazba na makrofágů PD1 působí jako „don‘ t eat me“ signál a exprese PD-1 na M2 makrofágy je spojena se sníženou fagocytární aktivitu (Obrázek 1). Ve skutečnosti, to bylo prokázáno, že exprese PD-1 na TAMs je obohacen o pozdní fázi onemocnění, v primárních lidských nádorů a po čase v myši rakoviny modely. Navíc, TAM PD-1 exprese byla spojena se sníženou fagocytární schopnost a blokování PD1/PDL1 osy se zdálo být související s in vitro, aby se prodloužila přežití myší nádorových buněk a in vivo ke zvýšení TMA fagocytózy a snižuje růst nádoru u makrofágů-dependentní cestu. Exprese PD-1 brání různým typům imunitních buněk v TME, včetně dendritických buněk, přirozených zabijáckých buněk, B buněk a T buněk. Gordon et al. (5) rozšířil tento koncept včetně makrofágů a navrhl, že exprese PD-1 je obecný systém pro blokování imunity podél adaptivního a vrozeného imunitního systému. Tento závěr má důležité terapeutické důsledky v tom, že s jedním kamenem (inhibitor anti-PD1 nebo PD-L1) mohou být zabiti dva ptáci(vrozené a adaptivní imunitní procesy). To by mohlo dále vysvětlit, proč jsou inhibitory imunitního kontrolního bodu proti PD1 nebo PD-L1 tak účinné u pacientů s rakovinou, i když jsou postiženy velmi agresivními formami. Kromě toho vazby SIRPa a PD-1 na CD47 a PD-L1 nezávisle ovlivňují fagocytózu TAMS. Bylo prokázáno, že blok CD47 i PD-L1 může obnovit fagocytární aktivitu proti nádorovým buňkám in vitro a in vivo. Proto bude možné vyvinout terapie zaměřené na TAMS, které by mohly synergizovat s inhibitory kontrolního bodu.

jedním z klíčových bodů v léčbě pacientů léčených inhibitory imunitního kontrolního bodu je přesný výběr nádorů, kteří budou reagovat na tyto inovativní léčby. Imunohistochemické (IHC) detekce PD-L1 je v současné době nejvíce ověřených biomarkerů a to je v současné době používán v klinické praxi pro výběr NSCLC pacienti mají být léčeni s pembrolizumab. Nová zjištění hlášená Gordonem et al. (5) může také ovlivnit diagnostický proces. Zatímco pacienti postižení rakovinou jsou rutinně léčeni léky proti PD-1/antiPD-L1, účinky blokády PD-1 na TMAs u lidských malignit nelze podceňovat. Navrhujeme, aby IHC hodnocení PD1 u makrofágů mohlo pomoci při výběru pacientů pro imunoterapii Anti PD1/PD-L1.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *